活血化瘀类中药注射液治疗中、重型颅脑损伤患者的系统评价

刘培凤， 刘启华， 凌江红， Akarayosapong Pichamon， 李东鑫

（广西医科大学第一附属医院中医科，广西南宁530021）



活血化瘀类中药注射液治疗中、重型颅脑损伤患者的系统评价

刘培凤， 刘启华*， 凌江红*， Akarayosapong Pichamon， 李东鑫

（广西医科大学第一附属医院中医科，广西南宁530021）

摘要：目的 系统评价活血化瘀类中药注射液治疗中、重型颅脑损伤患者的疗效和安全性。方法 计算机检索CENTRAL、PubMed、EMBASE、CBM、VIP、CNKI、万方数据库和ISIProceedings、ICTRP、ChiCTR中相关的随机对照试验，检索时间从建库至2014年10月1日。采用Cochrane系统评价方法进行资料提取及质量评价，采用RevMan 5.3软件进行Meta分析，并采用GRADEprofi1er3.6软件基于GRADE系统对证据质量进行评级。结果 共纳入25篇随机对照试验（RCT），1 518名试验者。Meta分析结果显示，与单纯西药相比，加用活血化瘀类中药注射液可降低患者病死率（OR=0.47，95％CI［0.33，0.65］，P＜0.000 1），提高有效生存率（RR=1.36，95％CI［1.01，1.82］，P= 0.04）及患者格拉斯哥昏迷量表（GCS），而且随着治疗时间的延长，患者GCS提高更明显（治疗后1周，MD= 1.82，95％CI［1.15，2.49］，P＜0.000 01。治疗后2周，MD=1.88，95％CI［1.21，2.55］，P＜0.000 01），且并未增加不良反应的发生率（皮肤过敏反应，OR=1.26，95％CI［0.33，4.76］，P=0.74。肝肾功能异常，OR=0.32，95％CI［0.03，3.18］，P=0.33。消化道溃疡出血，OR=12.71，95％CI［0.68，237.40］，P=0.09）。基于GRADE系统，各结局指标的证据治疗从“极低质量”至“低质量”，推荐等级为弱推荐。结论 现有资料表明，在西医常规治疗基础上加用活血化瘀类中药注射液能提高中、重型颅脑损伤患者的疗效，但由于现有RCT的质量普遍偏低，故该结论需更多高质量的RCT进一步论证。

关键词：活血化瘀；中药注射液；颅脑损伤；系统评价

凌江红（1969—），女，博士，主任医师，从事中西医结合治疗脑病的研究。Te1：（0771）5356515，E-mai1：1ing- jianghong@hotmai1.com

Herb injections for promoting blood circulation and removing blood stasis in moderate and severe traumatic brain injury patients：a systematic review

LIU Pei-feng， LIU Qi-hua*， LING Jiang-hong*， AKARAYOSAPONG Pichamon， LIDong-xin
（Department of Traditional Chinese Medicine，The First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University，Nanning 53OO21，China）

KEY WORDS：promoting b1ood circu1ation and removing b1ood stasis；herb injections；brain injury；systematic review

颅脑损伤（Traumatic brain injury，TBI）是一种由外力作用引起的脑功能或脑病理改变的疾病［1］。临床上常根据格拉斯哥昏迷量表（G1asgow Coma Sca1e，GCS）或伤情轻重分为轻、中、重型颅脑损伤，其中中、重型颅脑损伤是指患者GCS≤12分，或伴有脑挫裂伤、颅内血肿、颅骨骨折、蛛网膜下腔出血、脑干损伤以及神经系统阳性体征等［2］，分别占颅脑损伤比例的18.1％和20％［3］。颅脑损伤后患者常遭受外力直接作用于头部所致的原发性脑损害及其所引起的病理生理改变所致的继发性脑损害［4］，在我国病死率达10.8％［3］。据世界卫生组织预测，至2020年，颅脑损伤及交通事故将成为全球疾病和伤害的第三大原因，而在颅脑损伤患者中，又以劳动适龄人口居多，男性明显多于女性［3］，对家庭及社会造成很大的负担。

在祖国传统医学，中、重型颅脑损伤属“头部损伤”、“头部内伤”等范畴，明代陈实功在《外科正宗.卷之四》指出：“且如从高坠堕而未经损破皮肉者，必有瘀血流注脏腑，人必昏沉不省，二便必难”。清代吴谦等所著《医宗金鉴.正骨心法要旨》中也有相关论述，如囟骨伤，“若肉破血流不止，骨陷筋翻，必损脑髓，身软屈手筋强，气息无声，则危笃难医。”玉梁骨伤，“若伤重内连脑髓，及伤灵明，必昏沉不省人事，不进饮食，若再平素气血皆虚，必为不治之证。”颠顶骨伤，“如顶骨塌陷，惊动脑髓，七窍出血，身挺僵厥，昏闷全无知觉者，不治。”皆指出了颅脑损伤的一般特点及其复杂难愈性。

目前中、重型颅脑损伤的治疗重点是中止原发性脑损害并防治继发性脑损害，包括手术治疗、病情监测、降低颅内压、营养神经、防止并发症、营养支持、康复治疗等［5］。

中医认为颅脑损伤与瘀血密切相关，《灵枢.贼风》有所云：“若有所堕坠，恶血在内而不去”，明代缪希雍在《神农本草经疏.杂症门》中也论述到：“或登高坠下……皆致蓄血”，活血化瘀为主治疗颅脑损伤尤其是中、重型颅脑损伤为历代医家所认同，而目前上市的标准化生产的活血化瘀类中药注射液具有减少消化道症状、疗效快、贮藏及使用方便等特点，被越来越多的应用到临床中，但其疗效及安全性尚无明确报道。本研究旨在采用Cochrane系统评价方法评价活血化瘀类中药注射液治疗中、重型颅脑损伤患者的疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 所有随机对照试验（Randomized contro11ed tria1s，RCTs），不限语言、发表时间、发表状态及盲法的使用。

1.1.2 研究对象 符合临床诊断标准的中、重型颅脑损伤患者，不限性别、年龄、种族，排除合并其他组织器官严重受损患者及既往有神经系统疾病的患者。

1.1.3 干预措施 对照组予西医常规治疗，试验组在对照组的基础上加用活血化瘀类中药注射液或单纯使用活血化瘀类中药注射液治疗，但对照组中联合使用任何中医治疗方法的予以排除。

1.1.4 结局测量指标 主要结局指标为病死率，以末次随访时间计算（病死率：从观察之日起至随访截止之日止某组死亡病人数与该组观察病人总数之比）。

次要结局指标：有效生存率及治疗后1周、2周的GCS变化。治疗后3～6个月采用格拉斯哥结局量表（G1asgow outcome sca1e，GOS）或扩展格拉斯哥结局量表（G1asgow outcome sca1e extended，GOSE）进行预后评估（分为死亡、植物状态、重度残疾、中度残疾、恢复良好）［6］，国际上将中度残疾和恢复良好定义为有利结局指标［4］，本研究将其描述为有效生存（有效生存率：从观察之日起至随访截止之日止某组有效生存病人数与该组观察病人总数之比）。GCS评分参照国际公认标准进行［7］。

安全性指标：用药后不良反应，如过敏反应、肝肾功能损害、消化道出血等。

1.2 检索策略 计算机检索CENTRAL（2014年第4期）、PubMed（1966～2014.10）、EMBASE（1980 ～2014.10）、CBM（1978～2014.10）、VIP（1989～2014.10）、CNKI（1979～2014.10）、万方数据库（1990～2014.10）。RCT检索式参照Cochrane高敏感检索策略制定，英文数据库以brain injury、brain edema、brain ischemia、head injury、diffuse axona1 injury、craniocerebra1 trauma、cerebrovascu1ar trauma、promoting b1ood circu1ation、removing b1ood stasis、activating b1ood circu1ation、expe11ing b1ood stasis、Drugs，Chinese Herba1为主要检索词，中文数据库以颅脑损伤、颅脑外伤、颅内血肿、颅脑创伤、脑挫裂伤、弥漫性轴索损伤、活血、祛瘀、化瘀、随机、对照为主要检索词。此外，将手工检索纳入文献的参考文献，检索ISIProceedings获取相关会议摘要，检索ICTRP、ChiCTR去寻找进行中或已完成但未发表的临床试验。

1.3 文献筛选 由两名评价者独立完成。浏览所获取的研究的标题与摘要，排除明显不符合纳入标准的研究，对可能纳入的研究阅读全文后决定取舍并记录取舍原因，对有分歧的研究予补充相关资料，必要时与第三方讨论后决定取舍。

1.4 资料提取 由两名评价者独立完成。提取的资料包括文章发表信息、研究设计类型、观察对象的基线资料、干预措施、结局测量指标、结果及所采用的分析方法、随机序列的产生、分配隐蔽的方法、盲法的实施措施、脱落失访人数等。

1.5 质量评价 由两名评价者独立完成。参照Cochrane协作网偏倚风险评估标准，对纳入的研究进行质量评价［8］。评价的内容包括7个方面：（1）随机序列的产生；（2）分配隐藏；（3）对受试者与实施者的盲法；（4）对结果测量者的盲法；（5）结果数据的不完整性；（6）选择性报道；（7）其他偏倚。将每项评估结果分为“低风险”、“不清楚”、“高风险”三类，对有分歧的研究与第三方讨论后作出评价。

1.6 资料分析 采用Cochrane协作网提供的Rev-Man 5.3统计软件进行资料分析。计数资料效应量采用RR（事件发生率大于20％）或OR（事件发生率为1％～20％）及95％可信区间描述，计量资料效应量采用MD（测量方法或单位相同）或SMD（测量方法或单位不同）及95％可信区间描述。

用X2检验判断研究结果间的统计学异质性（P＜0.1表示存在异质性），用I2判断异质性的大小（I2＞50％说明存在明显异质性），若主要结局指标存在明显异质性，采用亚组分析探索异质性的来源。

当纳入研究大于10个时，采用漏斗图检验发表偏倚。

合并效应量时，根据I2大小决定所采用的统计学模型（I2＞0，采用随机效应模型），对不能进行合并的数据采用描述性分析。

采用敏感性分析，检验结果的可靠性。敏感性分析方法包括（1）比较两种统计学模型之间结果的差异；（2）排除大权重的研究后与原结果比较；（3）排除低质量的研究后与原结果比较。如结果未发生逆转，说明合并效应量的结果相对可靠。

1.7 证据质量评级 采用GRADEprofi1er3.6软件基于GRADE系统［9］对证据质量进行评级，将证据质量分为高质量、中等质量、低质量、极低质量四个等级，并根据证据质量等级将推荐强度分为强推荐、弱推荐两个等级。

2 结果

2.1 检索结果及纳入研究的特征 共检索出6 067篇研究，经阅读标题和摘要后排除5 998篇，76篇研究进行全文阅读，排除因研究对象、干预措施等不符合纳入标准的研究37篇，39篇研究进行定性分析，其中5篇为重复性研究，9篇为非真正RCT研究，最终纳入25篇研究进行Mata分析。检索结果见图1，所纳入研究的特征见表1。

2.2 纳入研究的质量评价 见表2及图2。

2.2.1 随机方法 所纳入的25篇研究均提及采用了随机方法分组，但仅刘2007［10］、史2014［12］、张2009［23］、艾2004［26］、袁2008［27］报道了具体的随机方法，其中，刘2007［10］、张2009［23］、艾2004［26］为随机数字表产生随机序列；史2014［12］、袁2008［27］为计算机产生随机序列；但刘2007［10］与刘2007［35］为重复性发表的研究，而后者所描述的方法为按照就诊顺序产生，两者相互验证，可认为存在随机序列所致的选择偏倚。另外，所纳入的25个研究均未提及分配隐藏。

2.2.2 盲法 所纳入的25篇研究仅史2014［12］使用了双盲，但王2003［17］采用了模拟剂治疗，可认为两个研究的实施偏倚较小。

图1　检索流程图Fig.1 Searching flow chart

表1　纳入研究的特征Tab.1 Characteristics of included studies

2.2.3 结果数据的不完整性 纳入的25篇研究均未提及失访、脱落等情况，康2013［13］报道了1例试验组患者因过敏反应而停药，但未提及停药后是否采用意向性（ITT）分析或符合方案集病人（PP）分析。宋2010［33］仅使用22例样本，其样本量过小且未提及计算样本量的方法，无预留样本量，可认为其存在不完整数据的偏倚。

2.2.4 选择性报道 张2008［14］的治疗疗程为10 d，但观察指标是14 d的结果，潘2013［24］的图表结果与描述的结果不符的现象，可认为存在选择性报道偏倚。

2.2.5 其他偏倚来源 所纳入的25篇研究均未发现其他偏倚来源。

表2　纳入研究的质量评价Tab.2 Quality assessments of included studies

图2　纳入研究的质量评价Fig.2 Quality assessments of included studies

2.3 疗效分析

2.3.1 主要结局指标 病死率：13篇研究［10-22］报道了病死人数，经计算事件发生率在1％～20％之间，故采用OR描述效应量大小；经分析未发现统计学异质性（P=0.84，I2=0），故采用固定效应模型合并效应量；森林图显示（图3），活血化瘀类中药注射液组与西药组病死率比较，差异有统计学意义（OR=0.47，95％CI［0.33，0.65］，P＜0.000 1），联合活血化瘀类中药注射液治疗中重型颅脑损伤可降低病死率。分别排除各项研究进行敏感性分析，结果数据未发生逆转，说明合并效应量后的结果相对稳定。行漏斗图进行发表偏倚分析，13篇研究未发现明显发表偏倚（图4）。

图3　中药注射液组与西药组病死率比较的森林图Fig.3 Forest plot ofmortalities for Chinesemedicine injection group versuswestern medicine group

图4　病死率纳入研究发表偏倚漏斗图Fig.4 Funnel plot for publication bias of mortality outcomes of included studies

图5　中药注射液组与西药组有效生存率比较的森林图Fig.5 Forest p lot of effective survival rates for Chinesemedicine injection group versus western medicine group

2.3.2 次要结局指标 有效生存率：5篇研究［11，17，20-22］报道了GOS分级评定，经计算，事件发生率＞20％，故采用RR描述效应量大小；经分析，存在明显的统计学异质性（P=0.01，I2= 68％），故采用随机效应模型合并效应量。森林图（图5）显示，活血化瘀类中药注射液组与西药组有效生存率比较，差异有统计学意义（RR=1.36，95％CI［1.01，1.82］，P=0.04），联合活血化瘀类中药注射液治疗中、重型颅脑损伤患者的有效生存率优于单纯西药治疗。经敏感性分析，合并效应量的结果相对稳定。

GCS：有7篇研究［10，23-28］报道了治疗后1周的GCS变化，8篇研究［10，25-27，29-32］报道了治疗后2周的GCS变化，两者均存在统计学异质性，治疗后1周的异质性检验结果为（P=0.10，I2=43％），治疗后2周的异质性检验结果为（P=0.002，I2= 70％），故采用随机效应模型合并效应量。森林图显示（图6、图7），活血化瘀类中药注射液组与西药组治疗后1周及治疗后2周的GCS变化比较差异均有差异有统计学意义，治疗后1周的结果显示MD=1.82，95％CI［1.15，2.49］（P＜0.000 01），而治疗后2周的结果显示MD=1.88，95％CI［1.21，2.55］（P＜0.000 01），联合活血化瘀类中药注射液治疗中、重型颅脑损伤患者1周及2周的GCS变化均优于单纯使用西药治疗，且随着治疗时间的延长疗效进一步提高。经敏感性分析，合并效应量结果相对稳定。

图6　中药注射液组与西药组治疗后1周GCS比较的森林图Fig.6 Forest p lot of GCS after one-week treatment for herb injection group versus western medicine group

图7　中药注射液组与西药组治疗后2周GCS比较的森林图Fig.7 Forest plot of GCS after two-week treatment for herb injection group versuswestern medicine group

2.3.3 安全性指标 有3篇研究［13，33-34］报道了皮肤过敏现象，1篇研究［34］报道了肝肾功能异常，1篇研究［18］报道了消化道溃疡出血。经比较，活血化瘀类中药注射液组与西药组引起皮肤过敏反应、肝肾功能异常及消化道溃疡出血的差异均无统计学意义（皮肤过敏反应：OR=1.26，95％CI ［0.33，4.76］，P=0.74；肝肾功能异常：OR= 0.32，95％CI［0.03，3.18］，P=0.33；消化道溃疡出血：OR=12.71，95％CI［0.68，237.40］，P =0.09）。联合活血化瘀类中药注射液治疗中、重型颅脑损伤患者不会增加不良反应的发生率。行敏感性分析，合并的结果相对稳定。

2.4 证据质量评级 采用GRADEprofi1er 3.6软件，基于GRADE系统对证据质量进行评级。结果显示，病死率、有效生存率、治疗后1周GCS、治疗后2周GCS及皮肤过敏的证据质量等级均呈现极低质量，肝肾功能异常及消化性溃疡出血的证据质量等级为低质量。

3 讨论

3.1 疗效汇总 本系统评价表明，联合活血化瘀类中药注射液治疗中、重型颅脑损伤可降低病死率，提高有效生存率，提高患者GCS，并随着治疗时间的延长，对GCS的提高更明显。此外，其引起皮肤过敏反应、肝肾功能异常及消化道溃疡出血的不良反应的发生率与西药类似，并未增加不良反应的发生率。

3.2 证据质量 本系统评价共纳入25篇RCT，共计1 518名试验者，所有RCT均为西药联合活血化瘀类中药注射液对比单纯西药治疗中、重型颅脑损伤患者。从表2及图2可以看出，各纳入研究的质量普遍偏低，方法学报道多不清楚。本研究对超过10个纳入研究的结局指标采用了漏斗图检验发表偏倚，未发现明显的发表偏倚。各结局指标均进行了敏感性分析来验证合并效应量结果的稳定性，结果数据未发生逆转，合并效应量后的结果相对稳定。此外，本研究采用GRADE系统对各结局指标的证据质量进行评级，从表3证据质量概要表可以看出，各结局指标的证据质量从“极低质量”到“低质量”不等，推荐等级为弱推荐，这与纳入研究的普遍低质量有关。

3.3 本系统评价的潜在偏倚 本系统评价严格遵循Cochrane系统评价方法，对文献的检索、筛选、资料提取及分析均进行了严格的质量控制，并且采用GRADE系统进行证据质量分级，但由于试验报告的简短，一些重要信息我们无法获取，各研究的质量普遍偏低，这可能对本系统评价的结果产生一定的偏差。

4 结论

在西医常规治疗基础上联合活血化瘀类中药注射液能提高中、重型颅脑损伤患者的疗效，但由于现有RCT的质量普遍偏低，故该结论需更多高质量的RCT进一步论证。建议临床工作者应采用中医药领域的CONSORT声明［36］开展、报告更科学规范的高质量RCT研究。

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*通信作者：刘启华（1979—），男，硕士，主治医师，从事中西医结合治疗脑病的研究。Te1：（0771）5356513，E-mai1：1qh819@163.com

作者简介：刘培凤（1988—），女，硕士生，从事中西医结合治疗脑病的临床研究。Te1：13481084962，E-mai1：peifeng.1iu @ hotmai1.com

基金项目：广西壮族自治区卫生厅中医药科技专项基金（GZKZ10-106）；广西壮族自治区科技研究计划课题（桂科攻1298003-3-4）；广西卫生厅自筹经费科研课题（Z2012116）

收稿日期：2014-12-24

doi：10.3969/j.issn.1001-1528.2016.01.008

中图分类号：R287

文献标志码：A

文章编号：1001-1528（2016）01-0038-09