氨酚待因片（Ⅱ）处方工艺研究及溶出度考察

吴晓盈　栾福成　徐增松　刘　丽　于　飞（.复旦大学生命科学学院　上海　00438；.扬州诺瑞药业有限公司　扬州　55）



氨酚待因片（Ⅱ）处方工艺研究及溶出度考察

吴晓盈1栾福成2徐增松2刘丽2于飞（21.复旦大学生命科学学院上海200438；2.扬州诺瑞药业有限公司扬州225252）

摘要：目的：筛选优化氨酚待因片（Ⅱ）的处方工艺。方法：通过处方设计筛选填充剂、粘合剂和崩解剂，以湿法制粒制备氨酚待因片（Ⅱ），以市售制剂在不同介质中的溶出曲线为指标，确定处方工艺。结果：采用优化处方工艺制备的氨酚待因片（Ⅱ）的溶出行为与市售制剂基本一致。结论：处方工艺合理，达到设计要求。

关键词：氨酚待因片（Ⅱ）对乙酰氨基酚磷酸可待因处方工艺溶出度

氨酚待因片（II）为中等强度镇痛药，适用于各种手术后疼痛、骨折、中度癌症疼痛、骨关节疼痛、牙痛、头痛、神经痛、全身痛、软组织损伤及痛经等，在癌症治疗中可作为“三阶梯止痛疗法”的第二阶梯的复方麻醉镇痛药。本品镇痛效果较好，副作用较轻，在临床剂量下使用，不会产生明显的身体依赖性和精神依赖性，成瘾性相对较小，是一种安全、有效，质量可控的治疗性药物[1]。

氨酚待因片（Ⅱ）为复方制剂，每片含对乙酰氨基酚300mg、磷酸可待因15mg；其中磷酸可待因为麻醉药品，为国家基本药物、医保目录乙类药品，质量标准收载于《中国药典》2010年版二部。国外生产的对乙酰氨基酚与磷酸可待因复方制剂的产品较多，规格较多，国内生产厂家主要有国药集团工业股份有限公司、汕头经济特区鮀滨制药厂等企业。本文拟制备氨酚待因片（II）的处方工艺，并将自制制剂与市售制剂进行对比。

1　仪器与材料

1.1仪器：快速搅拌制粒机（常州市孟河制药化工机械厂，GSL-100）；摇摆颗粒机（无锡市荣伟制药机械厂，YKL60）；三维混合机（江阴市鑫海科技有限公司，SBH-20）；旋转式压片机（上海江南制药机械有限公司，ZPY33E）；高效液相色谱仪（SHIMADZU， LC-20AD）；崩解时限测定仪（上海黄海药检仪器厂，LB-2B）；数字式酸度计（姜堰市新康医疗器械厂，PHs-29c）；硬度测试仪（上海黄海药检仪器有限公司，YPJ-200A）。

1.2材料：对乙酰氨基酚（天津博发药业有限公司，批号：Y120394）；磷酸可待因（青海制药厂有限公司，批号：20120202）；淀粉（山东聊城华阳医药辅料有限公司）；预胶化淀粉（湖州展望药业有限公司）；聚维酮（安徽山河药用辅料股份有限公司）；羟丙基甲基纤维素（E50LV，上海昌为医药辅料技术有限公司）；硬脂酸镁（浙江中维药业有限公司）；滑石粉（广西龙胜华美滑研发有限公司）。

2　方法与结果

2.1处方筛选及优化：本品规格为含对乙酰氨基酚300mg、磷酸可待因15mg，市售对照制剂平均片重353mg，圆形平片，直径10mm，厚度5mm，参照市售参比制剂片重设计为353mg，其中主药为315mg、辅料为38mg。

参照国外相关制剂的处方组成资料，同时保证功效齐备，处方简洁、经济的原则，拟定处方进行筛选，见表1。对颗粒成形、颗粒流动性、可压性；片剂外观、硬度、崩解时限、溶出度等项目进行考察，结果见表2。

表1　处方设计

表2　处方筛选考察项目

表3　处方5溶出度考察

结果表明：处方1颗粒松散，流动性差，不宜压制成片；处方2颗粒流动性差，崩解时间过长；处方3虽能压制成片，但片剂崩解快于对照样品；处方4、5各项考察结果均较理想，处方5的溶出度结果与市售制剂相比，相似因子（f2=72/60），略好于处方4（见表3及图1）[2]，故选择处方5进一步进行研究。

2.2制备工艺：提前将处方量的羟丙基甲基纤维素加水溶胀，待溶胀完全后加入处方量的聚维酮溶解制成粘合剂溶液，将称量好的对乙酰氨基酚、磷酸可待因、淀粉和预胶化淀粉充分混匀后，加入适量的粘合剂制成软材，16目筛制粒，于60℃干燥，16目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁和滑石粉混匀。测定中间体颗粒的含量，压制成片。

2.3溶出度考察

2.3.1按照优化的处方工艺制备连续3批中试规模样品，参照《中国药典》2010年版二部“氨酚待因片（Ⅱ）”项下的溶出度检查的方法[3]进行考察，试验结果见图2。

2.3.2取1批次中试样品，分别以水、HCl溶液（pH1.0）、pH4.5磷酸盐缓冲溶液、pH6.8磷酸盐缓冲溶液为溶出介质[4]，考察自制制剂与市售制剂的溶出行为，将自制制剂与市售制剂在不同溶出介质中的溶出曲线进行比较，结果见图3。

结果显示，研制的氨酚待因片（Ⅱ）处方经连续3批次中试试验，样品溶出均符合要求，溶出行为一致。在不同溶出介质中的溶出行为与市售制剂基本一致，质量与市售制剂相当，因此研制的处方合理，工艺可行，达到设计要求。

3　讨论

本品主药对乙酰氨基酚处方标示含量为300mg，占片重的85%，而对乙酰氨基酚原料多为大型结晶单斜晶系，用前粉碎，如不加辅料粘合性较差，极易裂片，不易成形，且对乙酰氨基酚在热水中易溶，冷水中略溶，属于高溶解性低渗透性药物（BCSⅢ），因此改善本品的崩解和溶出行为有利于获得高品质的产品。处方筛选中选用了淀粉和预胶化淀粉作为填充剂/稀释剂，其中预胶化淀粉为淀粉的水解产物，既保持了淀粉的形状，又改

善了其可压性、流动性，不改变其崩解性，制成的片剂硬度、崩解性较好，释药速度快，有利于提高生物利用度。试验证明其崩解作用已取代崩解剂[5]，从而使处方更为简洁。

采用聚维酮与羟丙基甲基纤维素的混合溶液为粘合剂显著提高了本品的溶出度。聚维酮（PVP）的水溶液作粘合剂制成的颗粒由于渗透到颗粒的内部，不仅表面具有亲水性，压片后水分易湿润而渗入片剂的内部，崩解快，有利于药物的溶出；而羟丙基甲基纤维素（HPMC）作为粘合剂可降低药物的接触角，使药物易于润湿，故能有效地改变片剂的二次崩解，从而显著提高药物的溶出度[6]。

参考文献

[1]林乃洛.新的镇痛药安度芬（氨酚待因2号片）[J].广东医学，1995，16（11）：770-772.

[2]谢沐风.溶出度相似性的评价方法[J].中国医药工业杂志，2009，40（4）：308-311.

[3]国家药典委员会.中华人民共和国药典（二部）[S].北京：中国医药科技出版社，2010：838.

[4]张启明，谢沐风，宁保明，等.采用多条溶出曲线评价口服固体制剂的内在质量[J].中国医药工业杂志，2009，40（12）：946-955.

[5]崔跃，焦晓升，张川，等.预胶化淀粉在固体制剂中的应用[J].中国医药指南，2011，9（15）：39-40.

[6]庄越，曹宝成，萧瑞祥.实用药物制剂技术[M].北京：人民卫生出版社，1999：73.

·临床研究·

·综述·

Formulation technology and Dissolution of Paracetanmol and Codeine Phosphate Tablets（Ⅱ）

Wu Xiaoying1Luan Fucheng2Xu Zengsong2Liu Li2Yu Fei2（1.School of Life Sciences Fudan University；2.Yangzhou Nuorui Pharmaceutical Co.,Ltd.）

Abstract：Objective:To optimize the formulation and technology of Paracetanmol and Codeine Phosphate Tablets（Ⅱ）.Methods: Screening fillers,adhesives and disintegrants,and wet granulation technology were finalized by comparing the tablets performance to the dissolution curves of the tablets in themarket in differentmediums as evaluation index.Results:Dissolution of the tablets prepared by the optimal formulation and technology is similar to the performance of the tablets in the market.Conclusions:The Paracetanmol and Codeine Phosphate Tablets（Ⅱ）prepared by optimized formulation technology are reasonable,and achieve the design requirements.

Keywords:Paracetanmol and Codeine Phosphate Tablets（Ⅱ）Paracetanmol Codeine Phosphate Formulation technology Dissolution

中图分类号：R943

文献标识码：B

文章编号：1672-8351（2016）01-0088-03