慢性阻塞性肺疾病表型临床意义的研究进展

张 敏 综述，李 倩 审校

(皖南医学院弋矶山医院急诊内科，安徽 芜湖 241001)

△通讯作者

慢性阻塞性肺疾病表型临床意义的研究进展

张 敏 综述，李 倩△审校

(皖南医学院弋矶山医院急诊内科，安徽 芜湖 241001)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一种具有显著异质性的疾病。不同患者的临床表现、影像学、肺功能下降速度、对治疗的反应存在着明显差异。目前普遍认为单纯依靠第一秒用力呼气容积(FEV1)不能描述这种异质性。近年来，关于COPD表型的研究成为热点，可能为制定疾病相对个体化诊疗策略提供依据。本文就目前COPD的主要表型，即哮喘COPD重叠表型、频繁急性加重表型和肺气肿过度充气表型的研究进展及临床意义作一综述。

慢性阻塞性肺疾病；临床表型；哮喘-COPD重叠表型；频繁急性加重表型；肺气肿表型

1 慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)及其表型的研究现状

COPD是一种以持续的、不完全可逆的气流受限为基本特征，气流受限呈进行性发展，主要累及肺部，也可引起肺外各器官损害的疾病。普遍认为单纯依靠肺功能[主要是第一秒用力呼气容积(FEV1)]不能全面反映该疾病状态，指导治疗及判断预后。2011年COPD全球倡议(GOLD)引入了用症状、肺功能分级和急性加重风险分类的方法，将患者分为四组：A组低危，症状较轻；B组低危，症状较重；C组高危，症状较轻；D组高危，症状较重。用这种分级方法并结合合并症，较之前单纯用肺功能分级评估方法，更好地反映COPD的异质性，从而指导个体化治疗。然而该分级方法并未将年龄因素；合并症等纳入其中，这在反映COPD的异质性上可能是片面的。因此需要新的方法将不同个体分成亚组，来指导治疗。表型是指任何可以观察到的生物体的特征，但该概念太过宽泛，Han等[1]在此基础上提出表型应是一种或一组疾病特征，可以描述不同COPD患者间的差异，并与临床预后(症状、急性加重、疗效、疾病进展速度、死亡)相关。研究表型的目的在于以独特的预后及治疗学的特点有效识别出不同患者的分组。近年来，许多关于表型的研究均筛选出不同表型，如临床表型、影像学表型、频发急性加重表型、哮喘-COPD重叠表型、肺功能快速下降型、全身炎症、合并症、多维指数测评等。目前，这些表型的确定尚未统一，但表型的研究为COPD的个体化诊疗提供了新的方向。

2 COPD表型临床意义

2.1 哮喘COPD重叠表型 目前对于该表型尚无普遍认同的定义和特征，Gibson等将哮喘-COPD重叠综合征(asthma-COPD overlap sysdrome，ACOS)定义为一种气流受限不完全可逆并伴随可逆性增加的症状或体征[2]。2014年支气管哮喘全球倡议(GINA)则给出了描述性定义：ACOS是以持续性气流受限为特征，部分特点符合哮喘诊断，而另一部分与COPD相关，即同时具有哮喘和COPD双重特征[3]。研究人员在915例中度至极重度COPD(GOLD诊断标准)患者中发现119例患者同时符合COPD和哮喘的诊断。这些患者更为年轻，吸烟史短，CT显示肺气肿的程度更重，非洲裔的美国人居多[4]。Soriano等研究表明AOCS的患病率随年龄增长而增加，其中小于50岁的患者中估计患病率小于10%，而大于80岁或更老的患病率大于50%[5]。Zeki等的研究也得出了相似的结论[6]。

Soler-Cataluna等[7]提出其主要诊断标准包括：支气管舒张试验阳性(FEV1%增加≥15%且≥400 ml)，痰中可见嗜酸性粒细胞，40岁前有哮喘病史；次要诊断标准为：高血浆总IgE水平，特异性过敏史，支气管舒张试验阳性(FEV1%增加≥15%且≥200 ml)。GINA则建议对慢性气流受限疾病进行分级诊断，首先明确是否为慢性气道疾病，再将其分类为哮喘、COPD或ACOS，最后进行多次肺功能检查以明确诊断。Iwamoto等[8]对血浆及痰中的四种可能的生物标记物：表面活性蛋白(SP-A)、中性粒细胞明胶酶相关转运蛋白(NGAL)、髓过氧化物酶(MPO)及糖基化产物可溶性受体(sRAGE)进行研究，发现ACOS组痰NGAL水平明显高于COPD组(P= 0.00016)，可将AOCS和COPD区分开，从而为ACOS的诊断提供新机遇。

哮喘COPD重叠表型的患者预后较差[9]，更易出现急性加重[2]，且较单纯COPD或哮喘相比，生活质量更差[10]，但对吸入型糖皮质激素(ICS)反应较好，尤其是支气管舒张试验阳性患者对ICS反应更好[11]。在症状评估出现哮喘症状时即可选用小剂量ICS，且建议与长效β2受体激动剂(LABA)联用，以降低致残率和死亡率。而Soler-Cataluna等[7]认为在症状加重时可使用ICS+LABA+长效胆碱能受体激动剂(LAMA)。

2.2 频繁加重表型 频繁加重的定义为COPD患者每年发生急性加重的频率≥2次。为了区分急性加重是新出现还是因治疗失败所致，急性加重应该是两次急性加重相隔至少4周，或在没有治疗的情况下前次急性加重6周后发生的事件[12]。急性加重高危患者大多为GOLD3级或4级(气流受限重度或极重度)，但有研究表明气流受限与急性加重频率并无线性关系。在GOLD3级或4级患者中有近40%不出现急性加重，而GOLD2级患者中有20%出现频繁的急性加重[13]，表明可能存在其他因素。Burgel等[14]证实，与FEV1、年龄、心血管系统合并症或吸烟等相比，慢性咳嗽、咳痰为独立危险因素，更易引起急性加重。另一个危险因素是潜在的病原微生物，正常的下呼吸道应是无菌的，但Miravites等[15]却在近30%的COPD稳定期患者中分离到了病原微生物，这些细菌在呼吸道中定植，并引起气道炎症，且随着细菌负荷的增加，急性加重的风险也随之增加[16]。然而一些研究表明新近细菌感染也可以引起急性加重[17]，这说明一些肺部结构性改变的疾病，如：支气管扩张，可能促进了急性加重的发生。我国有学者认为热休克蛋白-27(HSP-27)和亲环蛋白CyP具有氧化应激保护作用，因此推测其可能成为鉴别早期急性加重的指标[18]。国外亦有研究表明CCL1基因变异可影响宿主防御机制[19]，主要是在肺部感染时的激活，使患者对频发急性加重的易感性增加，而甘露醇结合凝集素(MBL2)是一种通过激活补体来杀灭微生物的蛋白，该蛋白缺陷亦可导致固有免疫的异常，从而增加呼吸道感染的风险。因此，也有学者认为MBL2的多态性与住院治疗的频率相关[20]。

频发急性加重的COPD严重影响生活质量，住院次数多，肺功能损害大，疾病进展快，且无论原来疾病的严重程度如何，死亡的风险随着急性加重频率增加而增加。因此对此种表型的识别及治疗显得尤为重要。各种临床指南均认为COPD频发急性加重的患者，尤其是重度和极重度气流受限(FEV1%<50%)使用ICS，与LABA联用时可明显受益，但一些研究也发现在一些气流受限较轻的患者中，仍需使用ICS+LABA控制症状[21]，这说明频发急性加重在这类患者中起到重要作用，但具体机制尚未明确。

罗氟司特是一种新型口服抗炎药物，特异性磷酸二酯酶-4抑制剂，已有研究证实该药可使需要糖皮质激素治疗的中-重度患者急性加重发生率下降15%～20%，在与LABA联用时可改善肺功能[22]。而基于该型潜在的病原微生物感染，有研究表明部分稳定期患者长期使用大环内酯类抗生素可显著减少急性加重次数，除了大环内酯类抗生素本身的抗菌作用，还得益于该类抗生素具有抗炎及免疫调节功能[23]。Sethi等[24]的研究表明，在稳定期患者中使用莫西沙星预防性脉冲式给药，可降低急性加重的风险，尤其是在已经出现脓性痰或黏液痰的患者中，这一风险可降低45%。但也有研究表明对稳定期患者预防性给予抗生素可能提高细菌耐药的风险。

2.3 肺气肿-过度充气表型 肺气肿-过度通气表型的COPD患者以呼吸困难和运动耐量下降为主要表现，且常常伴随有过度通气的体征。这种表型患者通常存在低体重指数(BMI)且FEV1及一氧化碳弥散功能(DLCO)也较低，呼吸困难也最严重。但有研究表明单纯肺气肿-过度充气表型患者发生急性加重的风险较小[25]。

该型目前认为可能有遗传因素参与其中，在对大规模的COPD患者进行基因多态性与疾病表型的分析中，Pillai等[26]确定了与肺气肿进展相关的基因位点，而另一项对该型候选基因的研究认为单核苷酸多态性(SNP)与高分辨CT(HRCT)显示的低密度区进展相关[27]。Casanova等[28]对COPD患者进行一项5年的随访研究中发现肺过度充气程度与生存率呈负相关，与传统用FEV1评估严重程度相比，HRCT对肺气肿和气体闭限定量分析可更好地评估该型患者死亡风险[29]。但HRCT进行定量检测的评价标准及阈值尚未统一。此外，DLCO也被认为可以评估肺气肿严重程度的良好指标，且二者相关性良好[30]。

LABA是治疗COPD的基础，可改善症状及提高运动耐量。Van Noord[31]的研究表明，联合用福莫特罗和噻托溴铵比单独应用任何一种支气管扩张剂(福莫特罗或噻托溴铵)可获得更好的疗效，而不增加副作用。Rabe等[32]的研究也表明联合应用两种支气管扩张剂(LABA+LAMA)的疗效优于LABA+ICS。对于肺上叶肺气肿者，肺减容术亦可获得较好的疗效。

3 结语与展望

COPD是一种异质性疾病，其病理生理表现广泛，常累及肺及多个肺外器官。从指导临床治疗的目的出发，研究疾病表型可更好反映疾病异质性，也有助于在临床试验中选择较为均一的患者群，但表型需要与疾病的严重程度区分。目前对于表型种类的确定还未有共识，国外多个大型临床研究均筛选出不同的表型，且各表型之间存在部分重叠，可相互转化。如：肺气肿-过度充气表型COPD合并慢性支气管炎，则可引起频发急性加重，此时应将其归入频发急性加重型。因此对COPD表型的研究还有很多问题尚未明确，筛选出的表型还需反复验证。未来有望通过蛋白质组学、基因组学及遗传学方法对表型进行深入研究，以指导临床诊治。

[1] Han MK，Agusti A，Calverley PM，et al.Chronic obstructive pulmonary disease phenotypes：the future of COPD[J].Am J Respir Crit Care Med，2010，182(5)：598-604.

[2] Gibson PG，Simpson JL.The overlap syndrome of asthma and COPD：what are its features and how important is it[J].Thorax，2009，64(8)：728-735.

[3] Global strategy for asthma management and prevention(Revision)[EB/OL].www.ginaasthma.org，2014.

[4] Regan EA，Hokanson JE，Murphy JR，et al.Genetic epidemiology of COPD(COPDGene)study design[J].Copd，2010，7(1)：32-43.

[5] Soriano JB，Davis KJ，Coleman B，et al.The proportional Venn diagram of obstructive lung disease：two approximations from the United States and the United Kingdom[J].Chest，2003，124(2)：474-481.

[6] Zeki AA，Schivo M，Chan A，et al.The Asthma-COPD Overlap Syndrome：A Common Clinical Problem in the Elderly[J].J Allergy(Cairo)，2011，2011：861926.

[7] Soler-Cataluna JJ，Cosio B，Izquierdo JL，et al.Consensus document on the overlap phenotype COPD-asthma in COPD[J].Arch Bronconeumol，2012，48(9)：331-337.

[8] Iwamoto H，Gao J，Koskela J，et al.Differences in plasma and sputum biomarkers between COPD and COPD-asthma overlap[J].Eur Respir J，2014，43(2)：421-429.

[9] Miravitlles M，Soriano JB，Ancochea J，et al.Characterisation of the overlap COPD-asthma phenotype.Focus on physical activity and health status[J].Respir Med，2013，107(7)：1053-1060.

[10]Kauppi P，Kupiainen H，Lindqvist A，et al.Overlap syndrome of asthma and COPD predicts low quality of life[J].J Asthma，2011，48(3)：279-285.

[11]Lim HS，Choi SM，Lee J，et al.Responsiveness to inhaled corticosteroid treatment in patients with asthma-chronic obstructive pulmonary disease overlap syndrome[J].Ann Allergy Asthma Immunol，2014，113(6)：652-657.

[12]Soler-Cataluma JJ，Rodriguez-Roisin R.Frequent chronic obstructive pulmonary disease exacerbators：how much real，how much fictitious[J].Copd，2010，7(4)：276-84.

[13]Hijjawi SB，Abu Minshar M，Sharma G.Chronic obstructive pulmonary disease exacerbation：A single-center perspective on hospital readmissions[J].Postgrad Med，2015，17：1-6.

[14]Burgel PR，Nesme-Meyer P，Chanez P，et al.Cough and sputum production are associated with frequent exacerbations and hospitalizations in COPD subjects[J].Chest，2009，135(4)：975-982.

[15]Miravitlles M，Marin A，Monso E，et al.Colour of sputum is a marker for bacterial colonisation in chronic obstructive pulmonary disease[J].Respir Res，2010，11(1)：58.

[16]Miravitlles M，Kruesmann F，Haverstock D，et al.Sputum colour and bacteria in chronic bronchitis exacerbations：a pooled analysis[J].Eur Respir J，2012，39(6)：1354-1360.

[17]Wilson R，Sethi S，Anzueto A，et al.Antibiotics for treatment and prevention of exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease[J].J Infect，2013，67(6)：497-515.

[18]秦碧媛，曾春芳.肺生物学标记物与慢性阻塞性肺疾病关系的研究进展[J].实用医院临床杂志，2014，11(3)：220-223.

[19]Takabatake N，Shibata Y，Abe S，et al.A single nucleotide polymorphism in the CCL1 gene predicts acute exacerbations in chronic obstructive pulmonary disease[J].Am J Respir Crit Care Med，2006，174(8)：875-885.

[20]Eisen DP.Mannose-binding lectin deficiency and respiratory tract infection[J].J Innate Immun，2010，2(2)：114-122.

[21]Calverley PM，Anderson JA，Celli B，et al.Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease[J].N Engl J Medicine，2007，356(8)：775-789.

[22]Fabbri LM，Calverley PM，Izquierdo-Alonso JL，et al.Roflumilast in moderate-to-severe chronic obstructive pulmonary disease treated with longacting bronchodilators：two randomised clinical trials[J].Lancet，2009，374(9691)：695-703.

[23]Pomares AX，Monton SC.Preventing COPD exacerbations：budget impact of a respiratory day hospital and long-term azithromycin therapy[J].Respir Med，2014，108(7)：1064.

[24]Sethi S，Jones PW，Theron MS，et al.Pulsed moxifloxacin for the prevention of exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease：a randomized controlled trial[J].Respir Res，2010，11(1)：10.

[25]Fan L，Xia Y，Guan Y，et al.Characteristic features of pulmonary function test，CT volume analysis and MR perfusion imaging in COPD patients with different HRCT phenotypes[J].Clin Respir J，2014，8(1)：45-54.

[26]Pillai SG，Kong X，Edwards LD，et al.Loci identified by genome-wide association studies influence different disease-related phenotypes in chronic obstructive pulmonary disease[J].Am J Respir Crit Care Med，2010，182(12)：1498-1505.

[27]Kim WJ，Hoffman E，Reilly J，et al.Association of COPD candidate genes with computed tomography emphysema and airway phenotypes in severe COPD[J].Eur Respir J，2011，37(1)：39-43.

[28]Casanova C，Cote C，de Torres JP，et al.Inspiratory-to-total lung capacity ratio predicts mortality in patients with chronic obstructive pulmonary disease[J].Am J Respir Crit Care Med，2005，171(6)：591-597.

[29]Tulek B，Kivrak AS，Ozbek S，et al.Phenotyping of chronic obstructive pulmonary disease using the modified Bhalla scoring system for high-resolution computed tomography[J].Can Respir J，2013，20(2)：91-6.

[30]Mohamed Hoesein FA，Zanen P，van Ginneken B，et al.Association of the transfer coefficient of the lung for carbon monoxide with emphysema progression in male smokers[J].Eur RespirJ，2011，38(5)：1012-1018.

[31]van Noord JA，Aumann JL，Jansens E，et al.Comparison of tiotropium once daily，formoterol twice daily and both combined once daily in patients with COPD[J].Eur Respir J，2005，26(2)：214-222.

[32]Rabe KF，Timmer W，Sagkriotis A，et al.Comparison of a combination of tiotropium plus formoterol to salmeterol plus fluticasone in moderate COPD[J].Chest，2008，134(2)：255-262.

Research advances of phenotypes of chronic obstructive pulmonary disease in clinical significance

ZHANG Min，LI Qian

R563.3

B

1672-6170(2016)01-0153-03

2015-01-29；

2015-05-20)