肝纤维化无创诊断的研究进展

Research in the Progress of Non-invasive Diagnosis of Liver Fibrosis

王　帅，张　帆，张　威



肝纤维化无创诊断的研究进展

Research in the Progress of Non-invasive Diagnosis of Liver Fibrosis

王帅，张帆，张威

摘要：目的探讨肝纤维化无创诊断的研究进展现状。方法参阅最近国内外发表的相关文献，综述血清学和影像学对肝纤维化无创诊断的优缺点，联合两种或两种以上肝纤维化无创诊断方法来提高诊断的精确度。结果声辐射力脉冲成像技术有望成为无创研究的趋势，联合无创诊断能提高诊断率。结论无创综合诊断有利于肝纤维化的分级、早期干预、动态观察治疗效果和判断预后。

关键词：肝纤维化；肝硬化；无创诊断；声辐射力脉冲成像

作者单位：河南科技大学第三附属医院，河南洛阳 471003

肝纤维化(hepatic fibrosis)是指肝细胞发生坏死及炎症刺激时，肝脏中胶原蛋白等细胞外基质增生与降解失去平衡[1]，导致肝脏内纤维结缔组织异常沉积的病理过程。轻者称为纤维化，进而合并肝小叶结构改建、假小叶及再生结节形成，称为肝硬化[2]。肝星状细胞的活化和增殖是肝纤维化发生、发展的中心环节[3]。肝纤维化是可逆的，但至假小叶形成时则为不可逆[4]。如何早期诊断肝纤维化，给予及时的抗纤维化治疗显得尤为重要。肝组织活检一直以来都被认为是肝纤维化诊断的金标准，但作为一项有创检查，会出现多种并发症；其次，因需反复检查，多数患者有顾虑而不愿接受[5-6]。近年来无创性肝纤维化诊断逐渐与肝穿刺活检形成竞争。寻找准确、高效的无创技术来逐渐代替肝穿刺活检，减轻病人痛苦，是近年来研究的热点，现综述如下。

1血清学检测肝纤维化

1.1血清学单项指标检测血清学检测是近年来发展较快并对肝纤维化有一定诊断价值的非创伤性诊断方法[7]。主要包括：透明质酸、Ⅳ型胶原、Ⅲ型胶原N端肽、层黏连蛋白[8]。其他还有胆碱酯酶、转化生长因子β1、单胺氧化酶、赖氨酰氧化酶、N-乙酰-β-氨基葡萄糖苷酶、P-Z肽酶及胶原酶等。这些血清指标检测的局限性是特异性和重复性较差，测定方法复杂，有些指标无商品化试剂盒。

1.2血清学诊断模型检测主要包括：APRI模型、Forns指数、FIB-4、FT-AT、Forns Index 、FibroSpectⅡ、欧洲肝纤维化模型、纤维化概率指数、上海肝纤维化模型等。它们的局限性是：通过数学演算而构建的综合模型，对肝纤维化程度的F0～F1和F4期判别作用较好，对肝纤维化F2和F3期判别作用不佳，因此目前尚无法满足临床全面评估肝纤维化状况的需要，尚不能完全替代肝组织活检。

2影像学检测肝纤维化

影像学检测是近年研究的重中之重，主要包括B超、CT和MRI、瞬时弹性成像技术(transient elastography,TE)、声辐射力脉冲成像(acoustic radiation force impulse,ARFI)技术等。

2.1B超检查原理是通过观察肝脏形态大小、肝叶比例、肝实质光点形态及分布、肝表面回声、胆囊壁厚度、门静脉及脾静脉内径、脾脏大小及厚度等改变，对肝纤维化及肝硬化作出判断，具有直观、无创、价格低廉、操作简单等优点[9]。研究报道B超对肝硬化诊断价值较高，但对肝纤维化的诊断仅有一定参考价值[10]。

2.2CT和MRI检测CT对肝体积的量化及血流灌注的研究,MRI各种功能成像的出现和各种方法的合理结合，为临床早诊断、早治疗肝纤维化及早期肝硬化提供了有价值的帮助。CT显示肝左叶上下径和体积指数增大、肝裂增宽、胆囊肿大或萎缩及囊壁增厚等形态学改变，以及胃底静脉曲张、腹水形成等门静脉高压症表现，反映肝纤维化逐渐向肝硬化发展的动态演进过程和肝损害程度的逐步加剧[11]。随着MR技术发展，磁共振弹性成像(magnetic resonance elastrography,MRE)是将影像学与生物力学相联系，是测量肝纤维化的一种新的尝试和思路[12-13]。磁共振弥散加权成像(magnetic resonance diffusion weighted imaging，MRDWI)是有效检测和定量肝纤维化严重程度的影像学方法[14]。CT和MRI尚处在研究阶段，受到诸多条件限制，在对肝纤维化程度的判定中，尤其是轻、中度各项指标有重叠，各参数值尚未标准化，距离真正应用于临床还有一段距离[15]。另诊断费用较高，患者难以接受，是造成研究的样本量较小和相关文献较少的原因[16]。

2.3TE检查TE是由Sandrin[17]于2003年首次运用于临床诊断的新技术。随后，法国Echosens公司研发了集无创、快速、可重复性等优点于一体的纤维扫描仪FibroScan[18]。FibroScan利用超声技术通过肝脏组织对低频超声震动波反射的弹性数值评估肝脏的硬度[19]。Guha等研究提示FibroScan诊断丙肝患者肝纤维化F2期以上有较高的诊断率[20]。也有文献报道FibroScan对肝纤维化的诊断准确、客观[21]。FibroTouch是以TE技术为基础研发的首台国产肝纤维化诊断仪，它集成了二维影像和瞬时弹性技术，通过影像引导准确定位到肝脏组织，避开囊肿、大血管等干扰，提高了对肝纤维化检测的成功率和准确率[22-24]。FibroTouch可在二维影像引导下，实现对肝脏多角度测定，更全面地评估肝脏纤维化程度。TE是一种依赖B超技术发展起来的肝纤维化无创诊断方法，对肝纤维化的诊断具有较高的价值[25-26]。由于操作简单、无创伤，因此它将可能是抗病毒治疗、抗纤维化治疗效果判定的重要辅助检查之一。TE测定值受肥胖、肝细胞炎症、胆红素和腹水等多种因素的影响，因此TE对于诊断抗病毒治疗患者肝纤维化分期变化有待进一步研究[27]。

2.4ARFI检查ARFI是一种包括声触诊组织量化和成像的新弹性成像技术，通过实时超声精确地在相应的器官取样，向需要探测组织硬度的区域发射推进脉冲，可使局部变形并产生横向剪切波，用特定的电子系统采集组织内剪切波信号，并演算出剪切波速度值，进而进行组织弹性模型估计。ARFI具有可视化和精确性的优点，并可以作为监测肝纤维化程度的可靠手段[28-29]。ARFI能动态观察肝脏弹性程度，避开血管、胆囊等影响探测肝纤维化结果的因素，进一步提高诊断的可靠性。在传统超声的帮助下，ARFI可以得到肝脏的表面情况、门脉内径、脾肿大情况，与弹性检测互补，对早期肝硬化的诊断具有更高的价值[30]。Kuroda等[31]认为ARFI对于区分慢性肝炎和肝硬化价值较高，剪切波速与慢性丙型病毒感染所致肝纤维化的进展程度显著相关。ARFI对于酒精性肝病肝纤维化程度的评估也具有较高的诊断价值[32]。ARFI不受腹水及肋间隙的影响，适用于肥胖、肋间隙窄的患者[33]。Corzalo等[34]将ARFI和增强肝纤维化试验联合，发现有利于提高对肝纤维及肝硬化的阳性预测值及阴性预测值。Cassinotto等报道[35]ARFI测量肝纤维化成功率高于FibroScan，ARFI有望成为无创研究的趋势。

3结论

综上所述，血清学单项指标及其诊断模型大大提高了肝纤维化无创诊断的诊断效率，可有效评估肝纤维化的疗效及预后。然而，其对早期肝纤维化诊断的敏感性和特异性较低，易受到肝肾功能的影响，且一些标志物在临床实验室难以检测。B超对肝纤维化的诊断有一定的参考价值；CT诊断方法存在显示不全面、易受呼吸运动干扰产生伪影、影响灌注指数测量等，而且CT诊断肝纤维化缺乏病理对照研究与标准的灌注参数；MRI在显示肝脏整体解剖、肝脏与相邻组织关系，以及在动态增强扫描和功能性检查方面均有一定的优势，MRI的频谱分析对早期肝纤维化的诊断有一定作用，但其对早期肝纤维化的临床意义仍较为局限[36]，再加上高额的费用，患者往往不易接受；ARFI作为一种新面世的技术，将肝纤维化的无创诊断推向了一个新的高度。

在无创肝纤维化研究进程中，相较于单个诊断方法，联合两种或两种以上肝纤维化无创诊断方法更能提高诊断的精确度。创建一个诊断和监测慢性肝炎患者肝纤维化进程的运算系统，有利于临床联合评估肝纤维化分级、早期干预、动态观察治疗效果和判断预后[37-41]。虽然肝组织活检在诊断不明原因的肝脏疾病时仍非常重要，但无创综合诊断肝纤维化的研究进展将引领其走向新的阶段。

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通信作者：张帆，男，博士，教授，硕士生导师，E-mail:zf77361@aliyun.com

作者简介：王帅(1987-)，男，河南周口人，医师，从事肝病方面研究工作。

收稿日期：2015-06-02

中图分类号：R575.2

文献标志码：A

DOI：10.15926/j.cnki.issn1672-688x.2016.01.030

文章编号：1672-688X(2016)01-0078-03