经典三叉神经痛治疗研究进展

吴川杰，陈晨，连亚军，郑亚珂，陈媛，张海峰

经典三叉神经痛治疗研究进展

吴川杰，陈晨，连亚军，郑亚珂，陈媛，张海峰

经典三叉神经痛（CTN）是临床最常见的神经痛。临床表现为严格局限于三叉神经分布区域内的发作性闪电样疼痛，突发突止，刺激面部某些区域常可诱发疼痛发作，部分患者在发作性疼痛的基础上伴有持续性轻到中度的背景疼痛。近年来，随着对其发病机制认识的深入，CTN的治疗有了较大的进展，本文对CTN治疗的研究进展进行综述。

经典三叉神经痛；治疗；药物治疗；手术治疗

经典三叉神经痛（classical trigeminal neuralgia，CTN）既往也称为原发性三叉神经痛或特发性三叉神经痛，2013年国际头痛分类第三版（International Classification of Headache DisordersⅢ，ICHD-3）定义CTN为除血管压迫神经外未发现其他病因的三叉神经痛[1]。CTN临床表现为严格局限于三叉神经分布区域内的发作性闪电样疼痛，突发突止，刺激面部某些区域常可诱发疼痛发作，部分患者在发作性疼痛的基础上伴有持续性轻到中度的背景疼痛[1]。CTN是临床上最常见的神经痛[2]，近年来随着对其发病机制认识的深入，CTN的治疗有了较大的进展，本文对CTN治疗的研究进展进行综述。

1 口服药物治疗

口服药物常作为治疗CTN的首选方法，这些药物主要为一些抗癫痫药物、抗抑郁药物和解痉药物[3]。口服药物治疗CTN在大多数患者治疗初期有良好的效果，但需要每天服用，部分患者不能耐受一些药物的不良反应。

1.1 卡马西平

卡马西平是治疗CTN的首选药物。目前已有多项随机对照研究证实，与安慰剂相比，卡马西平能显著减轻疼痛程度和疼痛发作的频率，对自发性疼痛和触诱发痛均有良好的效果[4]。卡马西平治疗CTN的初始有效率可高达90%以上[5]，但是随着用药时间的延长，其疗效会逐渐下降。一项研究对143例CTN患者进行长达16年的随访，发现用药5～16年后，卡马西平的有效率可降至50%以下[6]。另外卡马西平可引起过敏、头晕、共济失调和肝脏损害等不良反应，也限制了卡马西平在部分患者中的应用。

1.2 奥卡西平

奥卡西平与卡马西平属于同一类抗癫痫药物。奥卡西平和卡马西平用于CTN疗效对比研究表明较少，有限的研究表明奥卡西平治疗CTN的疗效与卡马西平相当[7]。用于癫痫治疗的对比研究表明，与卡马西平相比，奥卡西平不良反应更少且在老年患者中的耐受性更好[8]。因此，目前多数学者推荐奥卡西平作为CTN的一线治疗药物或不能耐受卡马西平不良反应时的替代治疗。

1.3 拉莫三嗪

拉莫三嗪用于CTN治疗的研究极少，目前仅有小样本研究评价了拉莫三嗪与安慰剂对比用于服用卡马西平或苯妥英钠CTN患者的添加治疗，结果表明拉莫三嗪优于安慰剂[9]。但拉莫三嗪必须小剂量逐渐加量来避免过敏反应，因此拉莫三嗪不适用于CTN的急性期治疗。拉莫三嗪可能更适用于控制长期的重度疼痛，如多发性硬化患者的疼痛。

1.4 加巴喷丁

加巴喷丁虽然被多数指南推荐为神经病理性疼痛的一线治疗药物，但加巴喷丁用于CTN治疗的研究极少，仅有一项研究评价加巴喷丁与加巴喷丁联合罗哌卡因扳机点注射的疗效，结果表明加巴喷丁可改善CTN患者的疼痛且具有较少的不良反应。目前多数学者推荐加巴喷丁可作为CTN药物治疗的一种选择。

1.5 其他

苯妥英钠曾是第一个用于治疗CTN的药物，它在一些开放性研究中显示一定的疗效[10,11]，但至今尚无随机对照研究证实苯妥英钠治疗CTN的有效性。由于CTN患者常需长期服药，长期应用苯妥英钠可导致牙龈增生、毛发增生及小脑萎缩等不良反应，目前临床上苯妥英钠已不作为CTN治疗的常用治疗药物。其他药物如巴氯芬、氯硝西泮、丙戊酸钠、普瑞巴林及阿米替林也在一些研究中显示一定的疗效，但需进一步的研究来证实，可作为其他药物治疗无效时的一种选择。

2 手术治疗

近年来，随着影像技术的发展，目前发现多数三叉神经痛患者的三叉神经根受到异常血管的压迫，因此微血管减压术应运而生。随着医疗器械的进步，其他的一些立体定向放射治疗也有了长足的进步。

2.1 微血管减压术

研究表明约95%的CTN患者可发现三叉神经根受到异行扭曲的血管压迫[2]，局部神经根受到压迫产生局部脱髓鞘改变，引起神经兴奋性增高，从而产生异常疼痛。微血管减压术解除血管对三叉神经根的压迫，是唯一不以破坏三叉神经传导为目的的手术治疗，因此术后三叉神经感觉障碍的发生率较低。研究表明微血管减压术治疗CTN的有效率可达80%以上[12]，且5年后的有效率仍能达70%左右[2,13]。一项研究评价33例复发的CTN患者再次行微血管减压术，有效率仍可达67%[14]。微血管减压术的常见不良反应有单侧听力障碍、脑脊液漏、无菌性脑膜炎、复视等。有研究表明微血管减压术后听觉障碍的发生率高达10%左右[15,16]。微血管减压术的疼痛缓解常在术后即刻出现，一项对245例行微血管减压术的患者调查，超过70%的患者认为应该更早地选择微血管减压术治疗[17]。目前微血管减压术常作为药物治疗CTN无效时的治疗，但有学者推荐微血管减压术可作为年轻患者或不能耐受药物治疗时的首选治疗，仍需进一步的研究来支持。

2.2 立体定向放射治疗

立体定向放射治疗是三叉神经痛的非侵袭性治疗方法，它利用伽马刀、射波刀等放射线对三叉神经根进行照射治疗，不需要全身麻醉。近年来随着MRI技术的应用，定位的精确性也大大提高。研究表明立体定向放射治疗CTN的疗效可达70%以上，但长期疗效欠佳，术后5年的有效率降至40%左右[18]。虽然立体定向放射治疗是一种非侵袭性治疗方法，相对安全，但起效较慢，疗效平均在4周左右出现[18]，且有研究表明术后面部麻木的发生率可高达35%左右[19]。微血管减压术治疗多发性硬化等引起的继发性三叉神经痛疗效较差，立体定向放射治疗常可取得较好的疗效[20]。

2.3 其他

在一些研究中，经皮穿刺微球囊压迫术[21,22]、半月神经节热凝固术[23]、甘油注射神经根切断术[24]等方法治疗CTN也得到较好的疗效。一项研究对901例经皮穿刺微球囊压迫术患者进行平均16.5年的随访，发现术后1月的有效率为92.7%，平均随访16.5年后有效率仍高达62%[25]，但未详细说明该手术的不良反应。由于这些治疗方法均以破坏三叉神经传导为目的，术后并发面部麻木、感觉异常等发生率较高，且有研究表明这些方法治疗后3～5年内复发率可高达50%以上[26]，目前在国内临床上这些方法已经逐步被微血管减压术和立体定向放射治疗所代替。但是这些方法操作相对简单，对精密医疗仪器的依赖性较低，在一些偏远和经济欠发达地区仍有较好的应用价值。

3 其他

近年来，A型肉毒毒素局部多点注射治疗CTN在多项研究中表现出较好的疗效。2002年，Micheli用A型肉毒毒素治疗一例面肌痉挛合并同侧三叉神经痛的患者，治疗后发现患者在面肌痉挛得到缓解的同时三叉神经痛也得到明显的缓解[27]。随后A型肉毒毒素用于CTN的治疗逐渐开展[28-30]。2012年，一项随机对照研究也证实A型肉毒毒素治疗CTN的有效性，该研究表明采用75 U A型肉毒毒素在疼痛分布区域局部多点注射治疗，有效率达68%以上，疗效至少持续4周，且无明显系统性不良反应[31]。随后一项研究评价A型肉毒毒素治疗88例CTN患者的长期疗效，表明治疗14周后有效率为38.6%，其中25%的患者在治疗14周后仍能达到疼痛完全缓解[32]。这些研究中最常见的不良反应为一过性的注射部位水肿和面肌瘫痪，此外未发现其他明显不良反应。因为CTN患者的药物治疗需要长期每天服药，外科手术治疗疗效确切，但有严重并发症的可能。目前证据表明A型肉毒毒素治疗CTN安全有效，且疗效能够持续较长时间，复发后再次注射同样有效。这为不能耐受药物不良反应或不愿长期服药且担心手术风险的CTN患者提供了一种全新的治疗方法，值得尝试。

4 展望

既往认为CTN是一种外周神经病变，但是近年来的研究发现可能并非如此。最近有学者用磁共振的弥散张量成像研究CTN患者的脑白质完整性，研究表明除三叉神经外，CTN患者的中枢神经系统也会出现白质微结构的异常[33]。Nguyen等[34]对CTN患者进行大脑运动皮质电刺激治疗，发现治疗后疼痛可缓解0～100%，这也从另一方面说明皮质在CTN的发病机制中可能起一定作用。这些研究为CTN发病机制的认识提供了新的视野和方向，但是目前CTN的病因和发病机制仍不清楚，其治疗仍是一个医学难题。今后新的治疗方法有赖于对CTN病因和发病机制的进一步研究，寻找新的分子、细胞靶点和更有效的途径，开发治疗CTN的新兴药物。

[1]Headache Classification Committee of the International Headache S. The International Classification of Headache Disorders,3rd edition(beta version)[J].Cephalalgia,2013,33:629-808.

[2]Zakrzewska JM,Linskey ME.Trigeminal neuralgia[J].BMJ,2014, 348:g474.

[3]吴川杰,陈晨,谢南昌,等.经典三叉神经痛研究进展[J].神经损伤与功能重建,2015,2:148-150.

[4]Oomens MA,Forouzanfar T.Pharmaceutical Management of Trigeminal Neuralgia in the Elderly[J].DrugsAging,2015,32:717-726.

[5]Di Stefano G,La Cesa S,Truini A,et al.Natural history and outcome of 200 outpatients with classical trigeminal neuralgia treated with carbamazepine or oxcarbazepine in a tertiary centre for neuropathic pain[J].J Headache Pain,2014,15:34.

[6]Taylor JC,Brauer S,Espir ML.Long-term treatment of trigeminal neuralgia with carbamazepine[J].Postgrad Med J,1981,57:16-18.

[7]Beydoun A.Safety and efficacy of oxcarbazepine:results of randomized,double-blind trials[J].Pharmacotherapy,2000,20:152S-158S.

[8]Kutluay E,McCague K,D'Souza J,et al.Safety and tolerability of oxcarbazepine in elderly patients with epilepsy[J].Epilepsy Behav,2003,4: 175-180.

[9]Zakrzewska JM,Chaudhry Z,Nurmikko TJ,et al.Lamotrigine(lamictal)in refractory trigeminal neuralgia:results from a double-blind placebo controlled crossover trial[J].Pain,1997,73:223-230.

[10]Gatzonis SD,Angelopoulos E,Sarigiannis P,et al.Acute psychosis due to treatment with phenytoin in a nonepileptic patient[J].Epilepsy Behav,2003,4:771-772.

[11]Tate R,Rubin LM,Krajewski KC.Treatment of refractory trigeminal neuralgia with intravenous phenytoin[J].Am J Health Syst Pharm,2011, 68:2059-2061.

[12]Sade B,Lee JH.Microvascular Decompression for Trigeminal Neuralgia[J].Neurosurg Clin NAm,2014,25:743-749.

[13]Banczerowski P,Czigleczki G,Nyary I.Long-term effectiveness of an ad hoc tailored titanium implant as a spacer for microvascular decompression in the treatment of trigeminal neuralgia caused by megadolichoectatic basilar artery anomaly:9-year follow-up[J].J Neurosurg,2014,121: 1492-1496.

[14]Bakker NA,Van Dijk JM,Immenga S,et al.Repeat microvascular decompression for recurrent idiopathic trigeminal neuralgia[J].J Neurosurg, 2014,121:936-939.

[15]Cruccu G,Gronseth G,Alksne J,et al.AAN-EFNS guidelines on trigeminal neuralgia management[J].Eur J Neurol,2008,15:1013-1028.

[16]De Ridder D,Sime MJ,Taylor P,et al.Microvascular decompression of the optic nerve for paroxysmal phosphenes and visual field deficit[J]. World Neurosurg,2015,85:e6-e9.

[17]Zakrzewska JM,Lopez BC,Kim SE,et al.Patient reports of satisfaction after microvascular decompression and partial sensory rhizotomy for trigeminal neuralgia[J].Neurosurgery,2005,56:1304-1311;discussion 1311-1312.

[18]Linskey ME,Ratanatharathorn V,Penagaricano J.A prospective cohort study of microvascular decompression and Gamma Knife surgery in patients with trigeminal neuralgia[J].J Neurosurg,2008,109 Suppl:160-172.

[19]Zakrzewska JM,Linskey ME.Trigeminal neuralgia[J].BMJ Clin Evid,2014,pii:1207.

[20]Tuleasca C,Carron R,Resseguier N,et al.Multiple sclerosis-related trigeminal neuralgia:a prospective series of 43 patients treated with gamma knife surgery with more than one year of follow-up[J].Stereotact Funct Neurosurg,2014,92:203-210.

[21]Asplund P,Blomstedt P,Bergenheim AT.Percutaneous Balloon Compression vs Percutaneous Retrogasserian Glycerol Rhizotomy for the Primary Treatment of Trigeminal Neuralgia[J].Neurosurgery,2015,78:421-428.

[22]姚文林,孙定文,杨文楚,等.基层医院开展经皮微球囊压迫治疗三叉神经痛的疗效观察[J].神经损伤与功能重建,2014,5:453-454.

[23]Erdine S,Ozyalcin NS,Cimen A,et al.Comparison of pulsed radiofrequency with conventional radiofrequency in the treatment of idiopathic trigeminal neuralgia[J].Eur J Pain,2007,11:309-313.

[24]Udupi BP,Chouhan RS,Dash HH,et al.Comparative evaluation of percutaneous retrogasserian glycerol rhizolysis and radiofrequency thermocoagulation techniques in the management of trigeminal neuralgia[J]. Neurosurgery,2012,70:407-412;discussion 412-413.

[25]Abdennebi B,Guenane L.Technical considerations and outcome assessment in retrogasserian balloon compression for treatment of trigeminal neuralgia.Series of 901 patients[J].Surg Neurol Int,2014,5:118.

[26]Tatli M,Satici O,Kanpolat Y,et al.Various surgical modalities for trigeminal neuralgia:literature study of respective long-term outcomes[J]. Acta Neurochir(Wien),2008,150:243-255.

[27]Micheli F,Scorticati MC,Raina G.Beneficial effects of botulinum toxin type a for patients with painful tic convulsif[J]. Clin Neuropharmacol,2002,25:260-262.

[28]Allam N,Brasil-Neto JP,Brown G,et al.Injections of botulinum toxin type a produce pain alleviation in intractable trigeminal neuralgia[J]. Clin J Pain,2005,21:182-184.

[29]Zuniga C,Diaz S,Piedimonte F,et al.Beneficial effects of botulinum toxin type A in trigeminal neuralgia[J].Arq Neuropsiquiatr,2008,66:500-503.

[30]Bohluli B,Motamedi MH,Bagheri SC,et al.Use of botulinum toxin A for drug-refractory trigeminal neuralgia:preliminary report[J].Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod,2011,111:47-50.

[31]Wu CJ,Lian YJ,Zheng YK,et al.Botulinum toxin type A for the treatment of trigeminal neuralgia:results from a randomized,double-blind, placebo-controlled trial[J].Cephalalgia,2012,32:443-450.

[32]Li S,Lian YJ,Chen Y,et al.Therapeutic effect of Botulinum toxin-A in 88 patients with Trigeminal Neuralgia with 14-month follow-up[J].J Headache Pain,2014,15:43.

[33]DeSouza DD,Hodaie M,Davis KD.Abnormal trigeminal nerve microstructure and brain white matter in idiopathic trigeminal neuralgia[J]. Pain,2014,155:37-44.

[34]Nguyen JP,Keravel Y,Feve A,et al.Treatment of deafferentation pain by chronic stimulation of the motor cortex:report of a series of 20 cases[J].Acta Neurochir Suppl,1997,68:54-60.

（本文编辑：王晶）

R741;R741.05;R745.1+1

ADOI10.16780/j.cnki.sjssgncj.2016.03.020

郑州大学第一附属医院神经内科

郑州 450052

国家自然科学基金（No.U1404809）

2015-09-12

连亚军

lianyajun369@ yahoo.com