瑞舒伐他汀对2型糖尿病影响的研究进展

刘岭青

(宜春学院化学与生物工程学院，江西 宜春 336000)



瑞舒伐他汀对2型糖尿病影响的研究进展

刘岭青

(宜春学院化学与生物工程学院，江西 宜春 336000)

2型糖尿病是由复杂的遗传因素和环境因素共同作用，从以胰岛素抵抗为主伴胰岛素分泌不足到以胰岛素分泌不足为主伴胰岛素抵抗的一种疾病。瑞舒伐他汀为新型他汀类选择性HMG-CoA还原酶抑制剂，是他汀类药物调脂家族中的新潜力成员，具有调节血脂的作用，并影响血糖调节功能、肾功能和血管内皮功能，临床常用于治疗2型糖尿病及其并发症。本文对瑞舒伐他汀的2型糖尿病动物实验研究及其对2型糖尿病血脂、血糖、血管内皮功能等影响的临床研究进展进行综述，以期更好地应用于临床。

瑞舒伐他汀； 2型糖尿病； 综述

2型糖尿病是由复杂的遗传因素和环境因素共同作用，从以胰岛素抵抗为主伴胰岛素分泌不足到以胰岛素分泌不足为主伴胰岛素抵抗的一种疾病[1]。糖尿病患者在2010年已经占世界成年人口的6.6%，达到2亿8千万，据估测2030年约达到4.5亿[2]。糖尿病不断增加的患病率以及其众多的并发症已成为严重威胁人类健康的世界性公共卫生问题，给社会和经济带来沉重的负担,其防治尤为重要[3]。瑞舒伐他汀是一种主要作用于靶向器官肝的选择性HMG-CoA还原酶抑制剂，是他汀类药物调脂家族中的新潜力成员，其主要是用于调节血脂，但是其调脂以外的作用也非常重要，是近年研究的热点之一。本文对瑞舒伐他汀的2型糖尿病动物实验研究及其对2型糖尿病血脂、血糖、血管内皮功能等影响的临床研究进展进行综述，以期为其更好地应用于临床提高理论参考。

1　瑞舒伐他汀对2型糖尿病影响的动物实验研究

郑晓芳[4]通过观察瑞舒伐他汀后处理联合缺血后处理对在体2型糖尿病大鼠的心肌缺血再灌注的保护作用，首次报道了瑞舒伐他汀后处理联合缺血后处理可以明显减轻在体2型糖尿病大鼠的缺血再灌注损伤，且线粒体ATP敏感性钾通道的开放在此作用中起到了主导作用；瑞舒伐他汀后处理联合缺血后处理过程中干预线粒体ATP敏感性钾通道不影响磷酸化的内皮型一氧化氮合酶蛋白的表达。但是此研究仅采用大鼠作为实验动物，有一定的局限性，仍需研究者进一步探索其他大型动物的作用结果。临床上糖尿病患者心力衰竭的发病率升高明显，糖尿病合并心功能不全的患者心肌间质纤维化愈发地严重且发生时间也提早。邓敏莹等[5]在探讨瑞舒伐他汀防治心肌间质纤维化的可能机制中，发现使用瑞舒伐他汀可以有效减轻2型糖尿病大鼠心肌间质的胶原沉积，其可能是通过升高质金属蛋白酶-2/基质金属蛋白酶组织抑制剂-2的比值来减轻糖尿病心肌间质纤维化。孙超等[6]在研究瑞舒找他汀对2型糖尿病模型大鼠血糖及其心肌形态学的影响中，发现中剂量组(100 mg·kg-1·d-1)、高剂量组(200 mg·kg-1·d-1)大鼠血糖浓度与2型糖尿病模型组大鼠相比较明显降低(P<0.05),对瑞舒找他汀中剂量组HE染色后观察发现心肌排列整齐、闰盘比较完整，说明适当剂量瑞舒伐他汀对于糖尿病大鼠的血糖和心肌形态学有改善作用。徐鑫等[7]在研究瑞舒伐他汀钙对2型糖尿病模型大鼠肾脏8-羟基脱氧鸟苷的影响时发现其能改善肾脏DNA的损伤，明显减少氧化指标丙二醛的水平，增加超氧化物歧化酶的含量，降低尿白蛋白水平。提示瑞舒伐他汀可以抑制氧化应激反应，减轻肾脏氧化应激的损害，保护肾脏功能。

2　瑞舒伐他汀对2型糖尿病影响的临床研究

2.1对血脂的影响

瑞舒伐他汀能有效降低低密度脂蛋白胆固醇水平与三酰甘油水平，并升高高密度脂蛋白胆固醇水平[8]，药效强于阿托伐他汀[9]。近年来对于瑞舒伐他汀对血脂代谢的研究很多，但是对2型糖尿病患者血脂代谢的研究却还相对较少。Wolffenbuttel等[10]对2型糖尿病合并血脂紊乱的患者分别服用瑞舒伐他汀和阿托伐他汀比较载脂蛋白B/载脂蛋白A1比值影响，发现瑞舒伐他汀和阿托伐他汀均可降低载脂蛋白B/载脂蛋白A1比值、低密度脂蛋白胆固醇水平、非低密度脂蛋白胆固醇水平。雷蕾等[11]为比较阿托伐他汀和瑞舒伐他汀对2型糖尿病患者的血脂与高敏C反应蛋白作用效果的差异，分别使用阿托伐他汀(40～80 mg)和瑞舒伐他汀(10～40 mg)以比较两组间血脂和高敏C反应蛋白的水平差异，结果显示阿托伐他汀与瑞舒伐他汀都能显著降低患者总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白-胆固醇、高敏C反应蛋白的水平和升高高密度脂蛋白胆固醇水平。但是，瑞舒伐他汀在降低总胆固醇水平与低密度脂蛋白胆固醇水平上更显著。Adsule等[12]在2型糖尿病合并血脂紊乱的研究中发现，瑞舒伐他汀降低总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇水平的效果和阿托伐他汀相近，但是瑞舒伐他汀升高高密度脂蛋白-胆固醇的作用更为显著。与雷蕾等[11]的研究结果有所不同。

2.2对血糖的影响

Kostopanos等[13]对120例高脂血症患者进行随机对照实验,发现瑞舒伐他汀与安慰剂相比,对血糖无明显影响。然而，瑞舒伐他汀对2型糖尿病会有什么影响呢？Ridker等[14]研究显示在新诊断的2型糖尿病上,试验组瑞舒伐他汀20 mg·d-1,与安慰剂对照组相比,也无明显差异。王晓霞[15]在探讨2型糖尿病合并急性心肌梗死患者血糖及炎性因子变化的研究中，发现瑞舒伐他汀除了能降低患者内脂素及炎性因子水平之外，还能改善患者血糖代谢，瑞舒伐他汀干预组空腹血糖比常规治疗组明显降低(P<0.01)，具有很高的临床应用价值。然而，Bellia等[16]在评价瑞舒伐他汀对控制良好的2型糖尿病患者胰岛素敏感性和胰岛素分泌的长期影响时，发现血糖控制显著受损，胰岛素的分泌受影响，但胰岛素的敏感性不受影响;Simsek等[17]在探讨高剂量他汀类药物治疗2型糖尿病患者对血糖和血脂控制的影响时，分析了使用瑞舒伐他汀后空腹血糖和糖化血红蛋白水平的变化，发现患者血糖控制恶化，糖化血红蛋白和空腹血糖水平不降反升。与王晓霞[15]的研究结果截然相反。瑞舒伐他汀对血糖控制恶化的结果,可能会与其使机体内某些代谢产物如焦磷酸法尼脂﹑辅酶Q10等的减少有关。之所以出现瑞舒伐他汀对2型糖尿病影响结果的多样性，可能是因为:研究人群的特异性，其本身的基础疾病不同，导致用药效果不一样；采取的干预措施和用药剂量不一样,得出的结论有差异性；随访时间不一,特别是随访时间短不能判断长期随访结局的终点指标情况，所以无法判断整体疗效。故各研究间存在明显临床异质性,难以得出具有临床指导意义的结论。瑞舒伐他汀对2型糖尿病的临床血糖控制和疗效方面,还需要进一步的调査研究。在没有最新证明数据之前,可以不改变当前瑞舒伐他汀在2型糖尿病的临床应用方法。

2.3对血管内皮功能的影响

血管内皮功能异常是2型糖尿病患者大血管和微血管病变的重要因素。他汀类药物可显著改善冠心病患者血管内皮功能[18]，但其在2型糖尿病患者中对血管内皮功能的影响尚存在争议[19]。李雷等[20]为探讨瑞舒伐他汀药物对2型糖尿病患者的血管内皮功能的作用，通过评价血管性血友病因子和肱动脉内皮依赖性舒张功能两个血管内皮功能指标，发现瑞舒伐他汀能改善2型糖尿病患者的血管内皮功能，其作用机制可能与其能够减轻炎症反应和调节血脂相关。吴剑利等[21]在研究瑞舒伐他汀对2型糖尿病患者血管内皮功能与血脂代谢的影响中发现血浆一氧化氮水平有显著上升，内皮素-1水平有显著下降，瑞舒伐他汀对患者血管内皮细胞功能具有保护作用，在患者心脑血管并发症中将起到起到重要预防作用。

2.4其他

彭湾湾[22]在探讨瑞舒伐他汀在改善2型糖尿病视网膜病变患者中的作用机制中，发现对2型糖尿病视网膜病变患者予瑞舒伐他汀干预治疗后，不仅可有效降低血清白介素-6浓度和延缓血清色素上皮衍生因子浓度的减少,还能改善和延缓患者眼底的病变发展，证实瑞舒伐他汀可以作为2型糖尿病视网膜病变患者早期的治疗药物之一。李晶等[23]在评估瑞舒伐他汀对2型糖尿病合并肾功能不全2期的患者尿微量蛋白的影响时，发现患者围术期服用瑞舒伐他汀使对比剂肾病发生率、心血管事件发生率有效减少，而且不增加尿蛋白排泄率和不增加尿蛋白风险。目前瑞舒伐他汀对2型糖尿病是否有肾脏保护作用研究甚少。王永武[24]在糖尿病肾病患者中为了研究瑞舒伐他汀能否改善肾功能和有效地减少白蛋白的一项随机试验中，发现瑞舒伐他汀使用后虽然肾小球滤过率没有明显改变，但是尿液白蛋白排泄率、半胱氨酸蛋白酶抑制剂C和高敏C反应蛋白的水平呈现显著性的降低，瑞舒伐他汀不仅可降低糖尿病肾病血脂还可能改善肾功能。除此之外，瑞舒伐他汀可有效降低2型糖尿病患者血清淀粉样蛋白A和高敏C反应蛋白，对患者抗动脉粥样硬化起到重要作用[25]。

3　小结

鉴于瑞舒伐他汀对2型糖尿病的血脂、内皮功能、C反应蛋白、肾功能等多方面都产生重要影响，其治疗糖尿病的适用范围可能扩大，不管患者的血脂水平是否正常，服用瑞舒伐他汀对2型糖尿病患者，特别是对于有多重心血管危险因素的患者，将起到多方面的综合干预。

因目前瑞舒伐他汀对2型糖尿病血糖影响结果的不确定性，用药需谨慎。有的研究[6，15]认为瑞舒伐他汀对血糖控制具有好的控制作用，可以降低血糖浓度。有的研究[16-17]认为瑞舒伐他汀对血糖控制具有恶化作用，糖化血红蛋白和空腹血糖升高。对于他汀类升高血糖的报道在国内外已有报道，但是针对瑞舒伐他汀对2型糖尿病血糖的研究较少，样本量不足，缺乏多中心的随机对照研究。

瑞舒伐他汀对2型糖尿病影响的研究缺少大样本的多病例研究、随机对照的双盲研究和长期随访。在未来的研究中需要进一步深入研究瑞舒伐他汀对2型糖尿病的作用机制以及有效性和安全性，为临床上合理应用瑞舒伐他汀治疗2型糖尿病，增强疗效与减少不良反应提供基础，为患者减少痛苦带来福音。

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(责任编辑：况荣华)

Research Progress in Effect of Rosuvastatin on Type 2 Diabetes

LIU Ling-qing

(ChemicalandBiologicalEngineeringCollege，YichunUniversity，Yichun336000,China)

Type 2 diabetes is characterized by insulin resistance and insulin hyposecretion,and is associated with genetic and environmental factors.Rosuvastatin,a new selective HMG-CoA reductase inhibitor of the statin class,plays a role in regulating blood lipid,blood glucose,renal function and vascular endothelial function,and is often used to treat type 2 diabetes and its complications.In this article,the research progress in the effects of rosuvastatin on blood lipid,blood glucose and vascular endothelial function is summarized to provide theoretical reference for its clinical application.

rosuvastatin; type 2 diabetes; summarize

2015-11-26

刘岭青(1990—)，女，硕士研究生，主要从事临床药学的研究。

R587.1

A

1009-8194(2016)06-0101-03

10.13764/j.cnki.lcsy.2016.06.037