痛泻要方抑木组分缓解IBS-D高敏中医机理探讨及研究进展*

兰翔 税杰 肖兴会 黄德铨 陈敏

（1成都中医药大学2014级硕士研究生 四川 成都 610075；

2成都中医药大学附属医院肛肠科 四川 成都 610072）

痛泻要方抑木组分缓解IBS-D高敏中医机理探讨及研究进展*

兰翔1税杰1肖兴会1黄德铨2#陈敏2

（1成都中医药大学2014级硕士研究生 四川 成都 610075；

2成都中医药大学附属医院肛肠科 四川 成都 610072）

痛泻要方；抑木组分；肠易激综合征；脑-肠轴；内脏高敏

1 IBS-D发病机制

肠易激综合征（Irritable Bowel Syndrome，IBS）是一种胃肠功能紊乱而引发的疾病，具体表现为持续存在或间歇发作的腹痛、腹泻、排便习惯改变及大便性状（腹泻、便秘、腹泻便秘交替）异常，没有明显形态学或生化异常改变的症候群。根据不同症状，临床上将IBS分为腹泻型肠易激综合征（Irritable Bowel Syndrome with Diarrhea，IBS-D）、便秘型肠易激综合征（IrritableBowelSyndromewithConstipation，IBS-C）及混合型肠易激综合征（Irritable Bowel Syndrome with Mix，IBS-M）三种，其中IBS-D占整个IBS患病率的40%～60%，长期不规律的腹泻、腹痛已经影响到广大患者的日常生活和工作。目前普遍认为IBS-D的发病机制可能和内脏高敏、脑-肠轴功能异常、胃肠功能异常、精神心理因素、胃肠激素分泌失调有关。

1.1 内脏高敏机制其中《Nature》、《Pain》有文提出：各种原因导致的肠道高敏感病理过程，使肠道在接受食物、寒冷等普通刺激时，出现结肠痉挛、肠道传输加快或频率紊乱等病理现象，最终导致肠易激综合征的各种临床表现，使内脏高敏逐渐成为了IBS-D公认的重要发病机制之一。内脏高敏形成又与脑-肠轴功能紊乱、脑肠肽表达异常、肠道轻度炎症，精神心理因素密切相关，其中脑-肠轴功能紊乱引起的内脏高敏开始慢慢进入大众视线[1～2]。

1.2 脑-肠轴通路脑-肠轴是能够通过外部刺激（视觉、听觉和嗅觉等）与内部思维情感认知把情感中枢、神经内分泌系统、肠神经系统和免疫系统联系起来的双向通路，最终影响到胃肠系统的感觉、运动、分泌和炎症反应；同时内脏活动的异常也可以反过来作用于中枢感觉、情绪和行为。脑-肠轴对胃肠系统的调控包含了以下三个层次：第一层次是通过肠神经系统进行局部调控；第二层次是接受来自肠神经系统和中枢神经系统两方面的信息，随即进行调控；第三层次是通过中枢神经系统进行调控：由脑的各级中枢和脊髓接受来自内环境与外环境刺激传入的各种信息，经过大脑整合，再由植物神经系统和神经-内分泌系统将调控信息传送到肠神经系统或者直接作用在胃肠效应细胞上[3]。现代研究表明：肠易激综合症患者脑部可见到不同程度的形态学异常，通过弥散张力成像发现肠易激综合征患者上枢上行纤维和下行纤维密度存在异常差异；通过功能性核磁共振成像技术（fMRI）也发现了肠易激综合征患者大脑皮质的活动性与内脏感觉及IBS症状呈现同步改变的现象[4]。Kilkens等[5]认为：脑-肠轴的异常和紊乱提高了内脏的敏感程度，同时增强了IBS患者对各种应激的刺激反应，最终导致了胃肠动力紊乱，由此我们可推测，引起IBS-D的主要机制之一是脑肠轴紊乱引发的内脏高敏反应。

1.3 BDNF-TrkB通路脑-肠轴上存在多种神经递质、神经肽、激素及免疫因子，它们一起参与了IBS的病理生理变化以及内脏高敏的调控。其中Nature有文指出：BDNF（Brain Derived Neurotrophic Factor，BDNF）作为脑-肠轴上存在的一种递质，属于小神经角质细胞分泌的脑源性神经营养因子，是引起神经疼痛敏感的重要细胞因子，能够调控内脏敏感和痛觉[6]。BDNF主要产生于肠上皮，在中枢和外周神经系统均有表达，而BDNF的受体TrkB主要分布于脑组织中，不会在肠上皮表达，很有可能通过内脏上皮细胞合成内源性BDNF对内脏神经进行调控和选择性表达。Wang等[7]于2015年在SCI Rep上发表文章：显示了BDNF因子与内脏高敏密切相关，BDNF与受体TrkB结合后，TrkB活化，随即引起一系列反应，最终导致如降钙素相关基因肽（Calcitonin Gene Related Peptide，CGRP）、5-羟色胺（5-HT）等感觉因子的释放，从而促进了感觉信号通路的传导，对内脏高敏进行调控。

1.4 中医机理IBS-D在中医症候里常常被归为“泄泻”一类，古今众多医家对“泄泻”一病有着不同的阐述和认识。在《素问·举痛论》中即有“怒则气逆，甚则呕血及飧泄”的记载，描述了愤怒的情绪可以导致在体内正常循行的气血上逆，严重时可引起呕血和泄泻等不适症状；唐容川在《血证论》中即有“木之性主于疏泄，食气入胃，全赖肝木之气以疏泄之，而水谷乃化，设肝不能疏泄水谷，渗泻中满之佐，在所不免”的记载，描述了肝的生理机能主疏泄，调畅全身气机和情志，并且能够促进脾胃气机的升降和胆汁的分泌，使容纳于胃中的水谷和精微物质得以消化和传输；如果肝失疏泄，引起气机失调，导致肝气郁结或肝气上逆，进而影响水谷和精微物质的消化和吸收，可以出现腹胀、腹泻、泄泻等不适症状；张介宾在《景岳全书·泄泻》中即有“凡遇怒气便作泄泻者，必先以怒时狭食，致伤脾胃，但故有所犯，即随促而发，此肝脾二脏之病也；盖以肝木克土，脾气受伤而然”的记载。描述了情志发怒导致泄泻的原因，一定是发怒的情绪使肝气上逆，气机失调，水谷和精微物质停滞于肠胃，不得运化，清气不升，浊气不降，损伤脾胃，最后导致泄泻，原由是肝木旺盛克伤脾土，使脾气受损；在《类经·卷十三》中即有“木强则侮土，故善泄也”的记载。也描述了肝气过于亢盛则横逆犯于脾土，导致脾气受损，失于运化，最终引起泄泻；叶天士提出“肝病必犯土是侮之所胜也，克脾则腹胀、便或塘或不爽；阳明胃土已虚，厥阴肝风振动”。描述了肝病导致的脾病，是因为肝气过于旺盛，克伤脾土，脾气虚弱则出现腹胀、便溏或大便不爽的症状；阳明胃土虚弱，厥阴肝风振动，长此已久，发展成为泄泻，并创立了泻木安土之法；李中梓提出“肝应于春，属木生风，春伤于风，肝受邪也，木旺则贼土，夏令助其湿，则生泻，泻者，下利清谷也，邪气久而不去，脾土大虚，水来侮之，则食禀而不藏而为洞泻”，描述了肝与春气相通，肝气生风，且易受风邪，在春天伤于风者使得肝气受邪，肝气旺盛导致脾土虚弱，到了夏天，暑气助长了湿气，虚弱的脾气受到了湿邪的凝滞阻碍，失于运化，则导致泄泻，湿邪致病，病势缠绵，长此以往，脾气严重受损，失去了受纳水谷与传输精微物质的功能，导致进食之物，未经消化传出变排出体外，泄泻不止。古人古籍详尽的描述了“泄泻”一病与肝脾之间的关系：肝气喜条达而恶抑郁，肝主疏泄，能够调节全身气机，调畅情志；脾主受纳和运化水谷精微；忧思恼怒、谋虑不遂、焦虑紧张等情志失调，则会导致肝失疏泄或者肝气郁结，从而横犯脾土，引起脾气失调，阻碍了食物的消化和吸收，容易引起腹胀、腹痛、腹泻、便溏、食欲不振等不适症状。

2 肝与脑-肠轴的联系与影响

有学者认为：肝郁脾虚这一病理机制与脑-肠轴学说和脑肠互动理论异曲同工[8]。Nature中有文曾呼吁对抑郁症的脑与周围器官的双向性相互作用进行研究，研究表明了情志的变化，如抑郁、沮丧、挫败的情绪可能通过某些机制作用于周围器官，引起周围器官相应的反应，同样是情志失调，最终导致周围器官的相应的反应或病理状态，与中医证型肝郁气滞导致胃肠功能紊乱不谋而合。近10余年来，中医藏象学说对肝进行研究，表明肝的疏泄功能，能调畅气机，使人心情愉悦，畅达情志，肝气失调，疏泄失职，导致肝气郁结，郁郁寡欢，而情志变化引起能大脑皮层功能的改变，进而使肝的病理状态都表现出了不同程度的神经内分泌功能紊乱[9]。陈芝芸等[10]研究发现，肝郁气滞证大鼠结肠组织中胃肠激素如神经肽Y、血浆生长抑素及血管活性肠肽含量明显增高，胃肠激素能够对胃肠运动和感觉机制起到调节作用，提示肝气疏泄失职，情志抑郁能通过胃肠激素影响胃肠运动和感觉。张惠云等[11]研究发现：肝气郁证大鼠下丘脑单胺类神经递质肾上腺素、多巴胺及5-羟色胺（5-HT）水平显著升高，而去甲肾上腺素水平显著降低。下丘脑是自主神经系统的整合中枢，单胺类神经递质是参与情绪活动、消化功能和疼痛机制的重要生化物质，神经递质的变化反映了肝气郁证大鼠自主神经系统功能出现了紊乱。5-羟色胺（5-HT）是脑-肠轴联系的关键递质，参与情绪调节，在胃肠运动和感觉调控中意义非凡。在情志方面，肝主疏泄，调畅情志，而情志变化能引起大脑皮层功能改变；在经络上，肝与大脑之间也存在联系，《灵枢·经脉》有记载“肝足厥阳之脉…狭肾。属肝络胆。上出额，与督脉会与颠”；《素问》也有记载“髓生肝”，说明肝与脑关系密切。综上所述：情志变化通过对脑-肠轴上多种神经递质（如BDNF-TrKB）、神经肽、激素及免疫因子的调控，导致脑-肠轴功能紊乱，最终作用于神经免疫及神经内分泌系统，产生不同病理状态，而情志不畅、肝失疏泄是引起脑-肠轴功能紊乱的中医学主要病理机制。

3 中药治疗与实验前瞻

3.1 痛泻要方全方治疗中医治疗腹泻型肠易激综合征，采用经典方剂痛泻要方，全方由防风、白芍、陈皮、白术四味中药组成。痛泻要方出自《景岳全书》，最早载于《丹溪心法·泄泻》。《医方考》中即有“泻责之脾，痛责之肝；肝责之实，脾责之虚，脾虚肝实，故令痛泻”的记载，说明痛泻要方是能够缓解腹泻、腹痛等不适症状，是治疗肝郁脾虚型腹泻的有效方剂。Bian等[12]研究表明痛泻要方治疗IBS-D的临床疗效确切，是该病的有效治疗方剂，该研究被英国国家健康中心（National Health Service，NHS）收录，以此作为中医药治疗IBS-D的科学依据。现代研究表明：痛泻要方能够降低5-HT含量，降低肠黏膜中P物质含量，降低背角神经元兴奋性，从而提高内张痛阈，降低内脏高敏，缓解腹胀、腹泻等不适症状，是缓解IBS-D的有效方剂[13]。

3.2 痛泻要方拆方治疗现为明确痛泻要方缓解IBS-D的主要有效成分，将原方拆分为抑木组分（防风、白芍）和培土组分（陈皮、白术）。基于情志不畅、肝失疏泄引起脑-肠轴功能紊乱，引发内脏高敏，最终导致IBS-D发生的中医机理，对抑木组分的两味中药进行进一步分析。防风一味在《本草纲目》里即有记载“祛风胜湿，引药入脾，疏肝，解郁散火”的记载，现代药理表明：防风具有止痛、抗炎作用，并且能够抑制超敏反应[14]；白芍一味在《本草纲目》中即有“白芍药益脾，能于土中泻木”的记载；在《滇南本草》也有“泻脾热，止腹痛，止水泻，收肝气逆疼，调养心肝脾经血，舒经降气，止肝气疼痛”的记载，现代药理表明：白芍具有抗抑郁、抗炎镇痛的药理作用[15～16]。以上两味中药能够疏肝柔肝敛肝，引脾益脾养脾，而现代药理表明两味中药能起到抗炎镇痛、抑制超敏、调节情绪的作用，对治疗IBD-D的不适症状疗效确切。

3.3 实验结果黄德铨团队前期通过动物实验发现：（1）痛泻要方抑木组分（防风、白芍）能够有效降低IBS-D小鼠的粪便含水量，能够降低排粪量，抑木组分（防风、白芍）缓解IBS-D小鼠有效率明显大于培土组分（陈皮、白术），且小鼠腹泻症状的改善与结肠感觉阈值的提高呈正相关性；（2）模型组大鼠内脏敏感性明显高于正常组大鼠，基因检测结果显示模型组大鼠结肠组织中BDNF和TrkB基因表达量均明显高于正常组大鼠，由此可见，脑-肠轴中BDNF-TrkB信号通路的异常表达和调控导致IBS-D内脏高敏机制形成；（3）与模型组比较，全方组和抑木组（白芍防风）大鼠结肠组织中BDNFmRNA和TrkBmRNA表达值有差异，全方组和抑木组（白芍防风）大鼠结肠组织中BDNFmRNA和TrkBmRNA表达值较模型组大鼠的表达值降低；而与正常组比较，全方组和抑木组（白芍防风）大鼠结肠组织中BDNFmRNA和TrkBmRNA表达值无明显差异；（4）药物治疗结束后，培土组（陈皮白术）大鼠结肠组织中BDNFmRNA表达量与模型组比较有降低的趋势，但差异不明显。由此推断，痛泻要方缓解IBS-D大鼠内脏高敏的机制是通过调节大鼠内源性BDNF和TrkB表达量，使BDNF-TrkB信号通路的表达和调控达到平衡，从而发挥药物疗效；痛泻要方抑木组（白芍防风）对IBS-D大鼠结肠组织中BDNFmRNA和TrkBmRNA表达量的调节作用接近于痛泻要方全方，两组间同一组织中同一基因表达量无明显差异，而培土组（陈皮白术）大鼠组织中的基因表达量同模型组相近。由此推断：痛泻要方可改善模型组大鼠IBS-D的病理状态，痛泻要方中发挥生物学疗效的主要成分是抑木组分（白芍防风），BDNF-TrkB信号通路与IBS内脏高敏密切相关，抑木组分（白芍防风）极有可能通过BDNF-TrkB信号通路缓解IBS-D内脏高敏，进一步临床研究仍在进展中。

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R574.4

A

10.13638/j.issn.1671-4040.2016.10.049

2016-08-26）

国家自然科学基金资助（编号：81373644）

#通讯作者：黄德铨，E-mail：853858913@qq.com