2015年视神经脊髓炎谱系疾病诊断标准国际共识解读

张 瑛，管阳太

上海交通大学医学院附属仁济医院神经内科，上海 200127



指南解读Comment on Guideline

2015年视神经脊髓炎谱系疾病诊断标准国际共识解读

张 瑛，管阳太

上海交通大学医学院附属仁济医院神经内科，上海 200127

摘要

关键词：视神经脊髓炎谱系疾病；诊断标准；指南；水通道蛋白4

张 瑛，管阳太. 2015年视神经脊髓炎谱系疾病诊断标准国际共识解读［J］. 神经病学与神经康复学杂志， 2016， 12（1）:12–16.

FUNDlNG/SUPPORT: National Natural Science Foundation of China （No.81230027）

CONFLlCT OF lNTEREST: The authors have indicated they have no conflicts of interest to disclose.

Received Feb. 16， 2016； accepted for publication Mar. 1， 2016

Copyright © 2016 by Journal of Neurology and Neurorehabilitation

Comment on international consensus diagnostic criteria for neuromyelitis optica spectrum disorders， 2015

GUAN Yangtai

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yangtaiguan@sina.com

ABSTRACT

Neuromyelitis optica （NMO） is an idiopathic inflammatory central nervous system （CNS） syndrome distinct from multiple sclerosis （MS）. The discovery of highly specific antiaquaporin-4 antibody as a diagnostic biomarker for NMO has enabled recognition of NMO and expanded the concept of neuromyelitis optica spectrum disorders （NMOSD）. The International Panel for NMO Diagnosis （IPND） was convened to develop revised diagnostic criteria of NMOSD—International Consensus Diagnostic Criteria for NMOSD， 2015. In this new nomenclature， the individual definition of NMO is cancelled and classified into unified term NMOSD， which is stratified further by serologic testing （AQP4-immunoglobulin G-positive or -negative）. One of the core clinical characteristics is necessarily required for patients with AQP4-immunoglobulin G-positive NMOSD. More stringent clinical criteria，with additional neuroimaging findings， is required for diagnosis of AQP4-immunoglobulin G-negative NMOSD or when serologic testing is unavailable. This paper presents the highlights of International Consensus Diagnostic Criteria for NMOSD， 2015， and gives some comments.

To cite: ZHANG Y， GUAN Y T. Comment on international consensus diagnostic criteria for neuromyelitis optica spectrum disorders， 2015. J Neurol and Neurorehabil， 2016， 12（1）:12–16.

视神经脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）是一种中枢神经系统特发性炎性脱髓鞘及坏死性疾病。2004年，NMO高度特异性的诊断标志物水通道蛋白4（aquaporin-4，AQP4）抗体的发现，使人们对NMO的认识和理解发生了根本性的变化，明确了NMO是完全不同于多发性硬化（multiple sclerosis，MS）的独立疾病，从而促进了2006年NMO诊断标准的修订，并于2007年提出NMO谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD）的概念［1］。随着临床、影像学和基础研究的进展，NMOSD不断扩展［2］，但同时也带来一定程度的混乱。NMO诊断国际专家组（International Panel for NMO Diagnosis，IPND）通过开展系统性回顾分析及电子问卷调查，最终达成NMOSD诊断标准国际共识，并于2015年6月发表于美国神经病学会Neurology杂志［3］。本文对2015年NMOSD诊断标准国际共识中的要点进行解读和评论。

1 NMOSD概念的演变及最新内涵

在2006年NMO诊断标准中，视神经炎和脊髓炎仍然是诊断NMO的2个必备条件，缺一不可；然而，AQP4抗体的发现使人们认识到除了经典的NMO以外，还存在一组更为多样的NMO临床表型。WINGERCHUK等［1］于2007年首次提出的NMOSD概念主要包括：（1）NMO限定型：脊髓炎（特发性单发或复发性长节段横贯性脊髓炎（longitudinally extensive transverse myelitis，LETM）［磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）显示脊髓病灶累及范围≥3个节段］以及视神经炎（复发性或双侧同时发生的视神经炎）；（2）视神经脊髓型MS（optic-spinal MS，OSMS）；（3）伴有系统性自身免疫性疾病的视神经炎或脊髓炎；（4）伴有NMO特征性脑部病灶（下丘脑、胼胝体、脑室旁或脑干）的视神经炎或脊髓炎。2010年欧洲神经科学协会联盟（European Federation of Neurological Societies，EFNS）对NMOSD进行了明确的定义，特指一组潜在发病机制与NMO相近、但临床累及范围局限、不完全符合NMO诊断标准的相关疾病［4］。

此后的研究发现，血清AQP4抗体阳性患者的脑干、下丘脑或大脑均可受到累及，且这些病变可先于指数事件（index event），或孤立发作而不伴视神经或脊髓受累；反之，也有部分患者表现为视神经炎或LETM，头部MRI可见NMO特征性脑部病灶，但血清AQP4抗体呈阴性。为了能够涵盖上述所有的受累部位及临床特征，LANA-PEIXOTO等［2］提出“NMO扩展谱系（expanded spectrum of NMO）”的概念。这意味着有些仅有颅内症状的患者也可符合NMOSD的定义，而无需有视神经炎或脊髓炎的临床表现；同时，可以存在AQP4抗体阴性的NMOSD。自此，NMOSD的概念获得了进一步的扩展。

同时，有研究发现，AQP4抗体阳性的NMO 和NMOSD患者并不存在确切的生物学差异；病灶局限的AQP4抗体阳性的NMOSD往往预示着向经典NMO的转化；目前的NMO和NMOSD免疫治疗策略并无区别，且无论AQP4抗体是阳性还是阴性。

2015年NMOSD诊断标准国际共识取消了NMO的个别定义，而将NMO归入NMOSD。尽管NMOSD已扩展至包括一些既无视神经炎也无脊髓炎的患者，但在神经病学发展历史上有重要意义的术语NMO则通过NMOSD得到了保留。此外，根据AQP4抗体表达状态，还可以将NMOSD分为AQP4抗体阳性和AQP4抗体阴性的NMOSD［3］。

2 2015年NMOSD诊断标准中的核心症状及其影像学特征［3， 5］

在2015年NMOSD诊断标准中，除NMO经典的2大临床表现——视神经炎和急性脊髓炎以外，NMOSD的6类核心临床表现还包括极后区综合征、急性脑干综合征、发作性嗜睡或急性间脑症状伴MRI显示的NMOSD典型的间脑病灶，以及大脑综合征伴NMOSD典型的大脑病灶。

2.1视神经炎

急性单侧或双侧视神经炎，可累及或不累及视交叉，而双侧同时发生、引起严重视野缺损或者严重视力下降（视敏度＜20/200）的视神经炎更加支持NMOSD的诊断；MRI图像上可见视神经T2高信号病灶或T1增强病灶，其典型的MRI特征表现为视神经病灶的长度≥视神经总长的1/2，或者视神经病灶累及视交叉。

2.2急性脊髓炎

急性脊髓炎表现为急性出现的运动、感觉或括约肌功能障碍。横贯性脊髓损伤，尤其伴发作性强直痉挛支持NMOSD的诊断。MRI显示累及范围≥3个椎体节段的T2高信号病灶，病灶主要累及中心灰质区域（＞70%位于灰质）。对于既往有脊髓炎病史者，≥3个椎体节段的局灶性脊髓萎缩也有助于NMOSD的诊断。值得注意的是，并非所有的LETM都是NMOSD。LETM在疾病恢复期或经治疗后，可发展为多个短病灶。

2.3极后区综合征（area postrema）

极后区又名最后区，位于第4脑室两侧、闩的上方，在迷走神经三角与第4脑室边缘之间，为呕吐反射的中枢，血脑屏障较为疏松，其中的星形胶质细胞富含AQP4，易受AQP4免疫球蛋白G的攻击。极后区综合征在临床上表现为无法用其他原因解释的顽固性发作性呃逆、恶心或呕吐［6］。极后区综合征与视神经炎和急性脊髓炎是NMOSD最常见的3种临床表现，在AQP4抗体阴性或无法检测的NMOSD的诊断中，其价值等同于视神经炎和急性脊髓炎。然而，极后区综合征在临床上常被忽略，尤其是在不伴其他神经系统症状而单独出现时，易被误诊为其他疾病。提高对极后区综合征的认识，以及及时进行影像学检查，均非常重要。邻近第4脑室的脑干背侧（包括极后区和孤束核）的T2高信号病灶是NMOSD患者最为特征性的头颅MRI表现之一，可以是小而孤立的病灶（常为双侧），也可由上颈段病灶延伸而来。

2.4急性脑干综合征

急性脑干综合征患者可出现脑干受累的各种不同的临床表现。特征性的MRI图像上可见脑干、小脑或第4脑室室管膜附近的病灶。

2.5急性间脑综合征

急性间脑综合征表现为发作性睡病、过度嗜睡以及其他间脑症状等。MRI显示下丘脑、丘脑、第4脑室室管膜附近的T2高信号病灶，是NMOSD特征性的间脑病灶。

2.6大脑综合征

大脑综合征除了要有脑部受累的临床表现（如偏瘫、语言功能障碍和脑病等）以外，还应有较为特征性的影像学表现。这些特征性的影像学表现包括：单侧或双侧、大而融合的皮质下或深部白质病灶；病灶累及胼胝体，并常累及胼胝体总长的1/2以上，表现为弥漫性混杂信号，可伴有水肿；长的皮质脊髓束病灶，单侧或双侧，从内囊一直延续至大脑脚。

由此可见，在2015年NMOSD诊断标准中，核心症状扩大至除视神经和脊髓以外的中枢神经系统其他部位（延髓、脑干、间脑、大脑）受累的临床表现（但需要有特征性影像学表现的支持），这与AQP4广泛分布于中枢神经系统，且在下丘脑、丘脑和脑室周围高表达相关［7］。

3 AQP4抗体阳性和阴性NMOSD的诊断［3］

对于AQP4抗体阳性的患者，只要存在6项核心症状之一，同时排除其他病因，即可诊断为NMOSD。尽管双侧同时发生、引起严重视野缺损或者严重视力下降的视神经炎、横贯性脊髓损伤（尤其伴发作性强直痉挛）以及以顽固性呃逆、恶心和呕吐为主要表现的极后区综合征是比较典型的NMOSD临床表现，但均非具有绝对的特异性。例如，双侧同时发生的视神经炎也可能出现在MS患者中，严重视野缺失也可能是缺血性视神经病的表现。因此，临床上应开展血清AQP4抗体的检测，并选择目前所能采用的AQP4抗体的最佳检测方法，在此强烈推荐基于细胞结合的检测技术。

对于AQP4抗体阴性或无法检测AQP4抗体的患者，因存在更多的诊断上的不确定性，所以诊断的标准更为严格。这些患者必须具备≥2项的临床核心症状，表现为空间多发（指累及不同的解剖部位），同时存在较具特征性的MRI表现［4］，并排除其他病因；其中，至少1项核心症状必须是AQP4抗体阳性的NMOSD最常见的3种临床表现之一，即视神经炎、急性脊髓炎［MRI显示相关的脊髓髓内病灶长度≥3个椎体节段（LETM），或者既往有急性脊髓炎病史者存在≥3个椎体节段的局灶性脊髓萎缩］或脑干背侧极后区综合征（MRI显示相应的延髓背侧或极后区病灶）。这些核心症状可以发生在单次或多次临床发作中。复发的单侧视神经炎（即使双侧视神经累及）和复发的长节段脊髓炎（即使累及不同的脊髓节段，甚至脊髓病变延伸至脑干的连续病灶）均不符合空间多发的定义。

此外，2015年NMOSD诊断标准还特别提及，鉴于对无症状的AQP4抗体阳性人群的自然史还知之甚少，因此在诊断NMOSD时，必须要求患者至少有1次明确的中枢神经系统的症状发作。同样，对于无临床症状而MRI显示存在NMOSD特征性病灶的患者，也不应轻易给出NMOSD的诊断。

4 NMOSD诊断中的“红旗征”

无论AQP4抗体是阳性还是阴性，在诊断NMOSD时均须排除其他可能的诊断。临床或影像学上存在以下特征时，要重新审视NMOSD的诊断［3］。存在“红旗征”时，做出NMOSD诊断时须更加慎重，但“红旗征”并非NMOSD的绝对排除标准。在进行全面检查以排除可能的其他疾病后，如果满足NMOSD的诊断标准，即便存在1～2项“红旗征”，还是可以做出NMOSD的诊断。

4.1临床“红旗征”

临床“红旗征”包括：进行性临床病程（与发作无关的神经系统症状的恶化更有可能是MS）；不典型的发作（＜4 h达高峰，应考虑脊髓缺血或梗死；持续恶化＞4周则要考虑到结节病或肿瘤性疾病的可能）；不完全的横贯性脊髓炎，尤其是脊髓MRI并非表现为LETM（要考虑到MS的可能）；脑脊液寡克隆区阳性（NMO：可能＜20%；MS：可能＞80%）；目前的临床、实验室、影像学发现明确或支持肿瘤、结节病、慢性感染（如人类免疫缺陷病毒和梅毒螺旋体感染等）和副肿瘤综合征的诊断。

4.2影像学“红旗征”

影像学“红旗征”包括：头颅MRI显示MS样特征，如Dawson指征、颞叶下临近侧脑室的病灶、累及皮质下U纤维的皮质下病灶和皮质病灶等，或者头颅MRI显示出其他疾病的特征，如持久的（＞3个月）强化病灶；脊髓MRI显示为累及范围＜3个椎体节段、呈偏心分布、弥散不清晰的病灶（MS的可能性大）。

5 NMOSD与自身免疫病的共病

研究表明，干燥综合征、系统性红斑狼疮和重症肌无力等一些系统性自身免疫病可与AQP4抗体阳性的NMOSD同时存在。目前认为，干燥综合征、系统性红斑狼疮等系统性自身免疫病患者出现中枢神经系统的症状和体征时，更有可能是与NMOSD共病，而非血管炎所致的并发症。自身免疫病的存在更加支持了NMOSD的诊断［3， 8］。此外，有研究表明，针对中枢神经系统的其他自身抗体，如抗N-甲基-D-天冬氨酸受体抗体等，可与AQP4抗体同时出现；多种中枢神经系统自身抗原的自身免疫反应可能也参与了NMOSD炎性病变的形成。

6 2015年NMOSD诊断标准的临床意义

2015 NMOSD诊断标准在临床上的应用，使AQP4抗体阳性以及部分抗体阴性的NMOSD患者在首次发作时即能获得明确的诊断，从而可以早期接受免疫抑制剂治疗以预防再次发作。此外，2015年NMOSD诊断标准建议摒弃OSMS这一模棱两可的术语，而将符合该诊断标准的患者归入NMOSD，从而有利于早期特异地鉴别NMOSD与MS，避免NMOSD患者接受干扰素β、托珠单抗和芬戈莫德等用于预防MS但可使NMO发生恶化的药物的治疗［9-10］。AQP4抗体阴性的NMOSD患者是一个异质性群体［11］，采用2015年NMOSD诊断标准可以更加严格地界定这类患者，继而能够开展更加深入的研究，这对于了解AQP4抗体阴性NMOSD的临床、影像学和实验室特征，判断AQP4抗体的阳性转化频率，发现新的抗体，甚至对于今后探讨新的疾病诊断类型而言，均具有重要的意义。

总之，IPND提出2015年NMOSD诊断标准，旨在能够更早期、更精确地诊断NMOSD，继而制定合理的治疗策略，并有助于开展进一步的相关研究。当然，通过临床实践，今后还应不断地完善该诊断标准。

参考文献

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视神经脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）是不同于多发性硬化（multiple sclerosis，MS）的一种中枢神经系统特发性炎性疾病。NMO高度特异性的水通道蛋白4 （aquaporin-4，AQP4）抗体的发现，加深了人们对NMO的认识，并扩展了NMO谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD）的定义。NMO诊断国际专家组（International Panel for NMO Diagnosis，IPND）对NMOSD诊断标准进行了修订，并达成2015年NMOSD诊断标准国际共识。该诊断标准取消了NMO的个别定义，而将NMO归入NMOSD。同时，根据AQP4抗体表达状态，分为AQP4抗体阳性和AQP4抗体阴性NMOSD。AQP4抗体阳性NMOSD的诊断要求具备6项核心症状之一；AQP4抗体阴性或无法进行AQP4抗体检测的NMOSD的诊断，要求则更为严格，必须有特征性的MRI表现。本文即对2015年NMOSD诊断标准国际共识中的要点进行解读和评论。

DOI:10.12022/jnnr.2016-0020

通信作者

管阳太

E-MAIL

yangtaiguan@sina.com

基金项目：国家自然科学基金项目（编号：81230027）

CORRESPONDING AUTHOR

ZHANG ying， GUAN yangtai

Department of Neurology， Renji Hospital， Shanghai Jiao Tong University School of Medicine， Shanghai 200127， China

KEy WORDS:Neuromyelitis optica spectrum disorders； Diagnostic criteria； Guideline； Aquaporin-4