半乳糖凝集素家族与肿瘤的研究进展

吕宜梅

（中国医科大学在读硕士研究生，辽宁 沈阳 110122）

·综 述·

半乳糖凝集素家族与肿瘤的研究进展

吕宜梅

（中国医科大学在读硕士研究生，辽宁 沈阳 110122）

半乳糖凝集素家族是一类与含β-半乳糖苷残基的多聚糖且具有很高亲和力的内源性凝集素家族，属于凝集素家族中的动物凝集素。它们与细胞的生长分化、细胞间的粘附、细胞信号转导及细胞凋亡密切相关。近年来许多研究都证实了半乳糖凝集素家族的成员在肿瘤的进展过程中发挥着重要的作用，现就半乳糖凝集素家族中Gal-1、Gal-3、Gal-9与肿瘤的关系进行综述。

半乳糖凝集素家族；肿瘤；Gal-1；Gal-3；Gal-9

半乳糖凝集素（galectin，Gal）家族是一类与含β-半乳糖苷残基的多聚糖且具有很高亲和力的内源性凝集素家族，属于凝集素家族中的动物凝集素[1]。至今为止已有15个凝素家族成员被发现，它们均具有高度保守的糖识别结构域（carbohydrate recognition domain，CRD）[2]，在一些非常原始的动物如海绵动物中可以找到类似半乳糖凝集素的蛋白质[3]。迄今为止，根据它们的蛋白质结构，将包含15中蛋白质的半乳糖凝集素家族分成3组[3]。半乳糖凝集素的原型，也被称为二聚的半乳凝素，包含一个CRD（半乳糖凝素-1，-2，-5，-7，-10，-11，-13，-14，-15）。半乳糖凝集素的串联重复序列也称作biCRD包含2个CRD（半乳糖凝素-4，-6，-8，-9，-12）并且嵌合型的半乳糖凝集素由一个大N-氨基端区域和一个CRD（半乳糖凝素-3）相连而构成[3]。Gal最常见的表达部位是细胞质，它能穿梭于细胞质和细胞核之间，被分泌至细胞外后表达于细胞膜或细胞外基质 上，因为缺乏典型的信号肽，它们不能通过内质网-高尔基体的典型途径来分泌，而是以跨细胞膜或者是进入膜被小体的方式通过非典型途径来分泌[4]。广泛的研究证实半乳糖凝集素捆绑到其他蛋白质上是通过细胞内蛋白质与蛋白质的相互作用以及外源凝集素与碳水化合物的相互作用。在依赖与独立的行为中，细胞内的半乳糖凝集素能够调节信号转导同样也能通过影响细胞中心体生物来调节上皮形态发生[3]。半乳糖凝集素已经被证实在病原微生物的表面绑定多糖从而识别自然免疫因素以及作为自然免疫因素的效应器。迄今为止，有一系列的试验及临床证据来支持Gal的表达与肿瘤的转变有关[3]。因此，尽管仍有一些关于有些肿瘤组织矛盾的资料，但肿瘤与Gal相关的诊断与预后已经被证实了。

1 半乳糖凝集素-1（Gal-1）

1.1 Gal-1的概述

Gal-1是一种细胞自分泌的抑制细胞生长的因素，它能够控制细胞的增殖。Gal-1调节细胞凋亡和细胞分化，能够与CD45，CD3及CD4结合并且能够抑制CD45蛋白磷酸酶的活性及抑制淋巴细胞致活酶的脱磷酸作用。Gal-1和它的配体是作为T细胞内稳态和生存、T细胞免疫紊乱、炎症和过敏及宿主-病原体相互作用的免疫反应的调节因子之一，Gal-1在肿瘤及肿瘤周围的表达及过度表达都必须视作一种肿瘤进展的现象，这种现象通常与肿瘤细胞的远处播散（转移）有关，与播散到周围正常组织以及与免疫逃逸有关。Gal-1以氧化型的形式在损伤后的中枢神经系统的再生方面发挥着重要的作用。Gal-1的有目的的过度表达应该被视为一种某些疾病、神经退行性疾病和肌肉营养不良的选择性治疗方法。相比之下，有针对性地抑制Gal-1的表达应该作为针对癌症进展的治疗应用而发展下来。因此，Gal-1作为新颖的治疗工具是一个有前景的分子靶向，而在人类和老鼠的Gal-1之间有88%的同源性[3]。

1.2 Gal-1与肿瘤的关系

Gal-1在很多肿瘤的发展、转移中发挥着重要的作用。研究证实，Gal-1在很多肿瘤组织中特异性表达并参与调节癌细胞的多种生物学活性，比如肝癌、神经胶质母细胞瘤、胰腺导管腺癌、前列腺癌、结肠癌、膀胱癌、淋巴癌、黑色素瘤、甲状腺癌、胃癌等，并且与肿瘤的发展、转移、侵袭能力及其恶性程度相关。还有文献报道Gal-1还在与肿瘤相关的微血管中发挥着重要作用，它能够调节肿瘤细胞与血管内皮细胞间的相互作用，从而增加了肿瘤细胞的迁移能力[5].何小玲等人[6]应用免疫组化的方法检测远癌切端胃组织及胃癌组织中Gal-1的表达，发现胃癌组织中Gal-1蛋白的表达显著高于远癌切端胃组织中Gal-1蛋白的表达（P＜0.05），而胃癌组织中Gal-1蛋白的表达与性别、年龄、肿瘤部位、淋巴结转移、肿瘤分化程度无关，而在不同的肿瘤浸润深度、TMN分期的胃癌组织中的Gal-1蛋白的表达差异有统计学意义（P＜0.05）。由此说明Gal-1在肿瘤的生长发展过程中具有明显的促肿瘤生长的作用并且由于胃癌的分期越晚，Gal-1的表达越高，这也提示了Gal-1可能成为判断胃癌恶性程度的指标。他们还发现了胃癌组织中Gal-1 mRNA表达与性别、年龄、淋巴结转移、肿瘤分化程度无关，而在不同肿瘤浸润深度、TMN分期的胃癌组织中Gal-1的mRNA的表达差异有统计学意义（P＜0.05），这也说明了Gal-1可能成为判断胃癌恶性程度的指标。因此，Gal-1不仅仅有促进肿瘤生长的能力，还能指导肿瘤恶性程度的判断。在这一研究中，何小玲等人得出了胃癌组织中的Gal-1的微血管密度显著高于远癌切端胃组织，差异具有统计学意义（P＜0.05）而Gal-1的微血管密度在不同肿瘤浸润、TMN分期、有无淋巴结转移的胃癌组织中差异有统计学意义（P＜0.05），并且还得出了远癌切端胃组织中Gal-1 mRNA表达与微血管密度无明显相关性（r=0.106，P＞0.05），远癌切端胃组织中Gal-1 蛋白表达与微血管密度无明显相关性（r=0.134，P＞0.05），而胃癌组织中Gal-1 mRNA表达与微血管密度之间具有相关性（r=0.360，P＜0.05），胃癌组织中Gal-1 蛋白表达与微血管密度之间有明显相关性（r=0.619，P＜0.05），这说明了Gal-1可能会通过调节肿瘤血管的生长来促进肿瘤的发展[6]。

2 半乳糖凝集素-9（Gal-9）

2.1 Gal-9的概述

Gal-9是一种β半乳糖苷凝集素，最早是从鼠的胚胎肾脏分离出来的。Gal-9像Gal-1，-3，-8一样，以表达的不同程度广泛分布于许多组织中[7]。它作为半乳糖凝集素家族成员之一，包含2个通过一条可变换长度的肽链相连接的CRD[11]。Gal-9的N-氨基端以晶体形式及溶解状态形成二聚体，并且它的三围结构与我们所见的Gal-1、-2规范的双重对称的二聚体结构不同[3]。Gal-9在人体组织中分布广泛，它不仅较广的分布于胰腺、胰岛细胞、肝脏、扁桃体、肠管和多种免疫细胞中[2]，也在许多肿瘤组织中表达，且在肿瘤的微环境中Gal-9通过调节肿瘤细胞及免疫细胞的生存、增殖与迁移对肿瘤免疫发挥着重要的作用[3]。

2.2 Gal-9与肿瘤的关系

Gal-9的生物学功能多样，它具有诱导某些细胞粘附、聚集以及抑制肿瘤细胞转移的特性。安宁等人[2]应用免疫组织化学SABC的方法检测肺腺癌、鳞癌组织及正常肺组织中的Gal-9的蛋白表达情况，Gal-9主要存在于细胞质和细胞膜中，正常肺组织呈现强阳性染色（阳性率95%）；而肺癌组织免疫组化染色的阳性率却比较低（阳性率 48%），x²检验提示两者差异有统计学意义（P＜0.05）；而运用x²检验单因素分析显示Gal-9在肺癌组织中的表达与患者的年龄、性别、病理类型、不同分化程度及临床分期等均无显著相关，但却与有无远处转移相关（P=0.013，P＜0.05），从而得出肺癌组织与正常组织相比较，肺癌组织Gal-9的蛋白表达低于正常组织；而对于伴有远期转移的肺癌组织中的Gal-9蛋白的表达要低于不伴有远期转移的肺癌组织。这说明了Gal-9的表达在肿瘤细胞中与肿瘤的进展呈负相关。张丰等人[8]通过应用荧光实时定量PCR及免疫组织化学染色方法检测45例手术切除的结直肠癌组织及20例正常结直肠上皮组织中的Gal-9的基因和蛋白的表达，发现结直肠癌组织中Gal-9基因的检出率为96%（43/45），相对表达量为19.80±17.37，而正常结直肠组织中的Gal-9基因的检出率为100%，相对表达量为（45.34±43.81），二者具有统计学意义（P=0.05），结直肠癌组织中的Gal-9蛋白表达阳性率为62%（28/45），而在正常组织中的Gal-9的蛋白表达阳性率为90%（18/20），二者差异有统计学意义（P=0.05），并且Gal-9蛋白在结直肠癌组织中的表达与患者的年龄、性别、肿瘤浸润深度、淋巴结转移、肿瘤分化程度、TMN分期及肿瘤生长部位无显著相关（P＞0.05），而与肿瘤的远处转移有关，发生远处转移的Gal-9蛋白的表达低于未发生远处转移的肿瘤组织，两者具有显著相关性（P＜0.05），综上所述，Gal-9在肿瘤组织中呈低表达，且与肿瘤的远处转移相关，可成为肿瘤判断进展及预后的标志物。

3 半乳糖凝集素-3（Gal-3）

3.1 Gal-3的概述

Gal-3作为细胞内和细胞外的凝集素，是一种31KDa的产物，而这被认为是与位于细胞表面基质上的糖蛋白的相互作用。Gal-3在许多细胞和组织中表达，例如胃肠道和呼吸道、肾脏及一些感觉神经元上被激活的巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、肥大细胞及上皮细胞，且Gal-3也参与肿瘤形成、血管生成以及肿瘤转移。细胞外的Gal-3介导炎症反应，而细胞内的Gal-3则调节细胞生长和抗细胞凋亡，且调节细胞粘附功能，从而诱导细胞移行[9]。

3.2 Gal-3与肿瘤的关系

Gal-3在许多人类肿瘤细胞系中高度表达，例如甲状腺、乳腺等肿瘤细胞中。

Pacis[10]等人通过应用免疫组织化学方法及免疫印迹分析来检测前列腺癌、正常前列腺及前列腺上皮内瘤变组织中Gal-3的表达，他们发现几乎60%-70%的正常组织中检测到Gal-3的异种表达，然而，在肿瘤II级中，前列腺癌及前列腺上皮内瘤变组织中的Gal-3的表达明显减少，但在这些样本中仅仅有10.5%表达Gal-3，在肿瘤III期，尽管这种下调不是很明显，但是有35%的前列腺上皮内瘤变的组织Gal-3低表达，而有52%的肿瘤组织低表达，两者具有统计学意义（P＜0.05）.这说明了在前列腺癌的组织中Gal-3的表达是呈负相关的，而在肿瘤分级Gal-3的下调模式是变化的，这表明了在前列腺癌的进展中，Gal-3发挥着不同的作用。因此，肿瘤细胞异性程度越高，Gal-3在组织中的表达越少.

以上介绍了半乳糖凝集素家族中的Gal-1、Gal-3及Gal-9.它们与肿瘤的发展、转移、侵袭及恶性程度均密切相关。半乳糖凝集素作为广泛表达且高度保守的动物凝集素，通过它们对于肿瘤细胞表面糖配体的结合活性，在肿瘤细胞-细胞间与肿瘤细胞-基质间发挥着重要的生物学作用。一些半乳糖凝集素也被证实了主要通过细胞内的相互作用来影响肿瘤细胞的生存、信号转到细胞的增殖。在正常组织和肿瘤组织中半乳糖凝集素的不同表达水平开创了使用这些蛋白质作为检测癌症进展及决定患者的临床预后的生物标记的可能，且它们也有助于临床工具的发展，以决定哪些患者最可能从治疗中获益。

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ISSN.2095-8803.2016.10.054.02