四肢骨巨细胞 瘤的治疗进展

郑金洋 莫日格乐 王跃文

四肢骨巨细胞 瘤的治疗进展

郑金洋 莫日格乐 王跃文*

四肢骨巨细胞瘤是一种潜在恶性病变，以往采用刮除植骨术或骨水泥填充为主要治疗手段，其中磷酸钙骨水泥被认为是一种理想的填充材料。对于肿瘤巨大，保留关节困难者采用瘤段切除人工假体置换术可使局部复发率得到有效控制。药物方面，双膦酸盐类药物和狄诺塞麦的使用使其治疗出现巨大进展。狄诺塞麦作为一种最新上市药物，对于骨巨细胞瘤的治疗效果良好，使用该药有望进一步控制骨巨细胞瘤手术前后复发，提高治愈率。对于肿瘤巨大，难以保留关节者，今后是否可采用刮除植骨+狄诺塞麦治疗的方式，保留关节，减少人工关节的使用，提高效费比，值得期待。

骨巨细胞瘤；治疗；进展

骨巨细胞瘤（Giant cell tumor,GCT）是常见的原发性骨肿瘤。1940年Jaffe等[1]首次描述该肿瘤，根据巨细胞数量及基质细胞的组织学特征，将 GCT分为Ⅰ级，良性肿瘤；Ⅱ级，中间型；Ⅲ级，恶性。基于该肿瘤局部侵袭性强，具有潜在恶性倾向，组织学无恶变即可发生转移，用病理组织学来指导治疗是不可靠的。所以Campanacci等[2]依据X线表现，将GCT分为：I级，非活跃；II级，活动性；III级，侵袭性。WHO骨肿瘤分类中将GCT描述为“一种侵袭性的潜在恶性病变”，2013年对GCT重新分类时分为普通GCT和恶性GCT[3]。随着研究的进展，对GCT的认识不断加深，对其认识上比较一致的是，肿瘤组织由单核的基质细胞与多核巨细胞以及基质细胞构成[4]。但是该肿瘤的具体来源尚不清楚，多数研究倾向于GCT来源于骨髓中未分化的间充质细胞。

WHO统计GCT占原发骨肿瘤的8.36%，占良性骨肿瘤的18%左右。在美国GCT的发病率为千万分之一到六，而澳大利亚、日本和瑞典约为百万分之一[5]。我国积水潭医院[6]报道，GCT占原发骨肿瘤的16%，好发年龄20～50岁，50岁以上约占9%～13%，约10%～15%的病例发生于20岁以内，未成年人极少，骨骺未闭者更是罕见。女性发病率略高，男∶女为1.0∶1.3～1.5[7]。GCT好发于四肢长骨的干骺端，常为单发，尤以股骨远端和胫骨近端多见；也可发生于中轴骨骼（10%）和手脚骨（5%）等部位。

GCT的治疗以手术切除为主，加或不加辅助治疗。尽可能完整切除或彻底刮除加辅助治疗，达到治愈肿瘤及保留良好肢体功能的目的。GCT治疗后局部复发率约18%～50%，远处转移率约5%，肉瘤变率约1%～3%[8]。9%～30%[9]的病例在首次就诊时已发生病理性骨折，增加了术后复发的风险。手术治疗方法多，没有统一标准的方案,临床上各种方法的选择主要是根据术者的个人经验和习惯[10]。新的方法不断涌现，本文就GCT研究和治疗的最新进展做一简述。

1 刮除灭活填塞术

基于GCT的性质，发病年龄低等因素，为最大限度的保留关节，保存患肢功能，刮除灭活填塞治疗方案被广泛接受[11]。但刮除填塞术后的复发率较高，经典的简单刮除植骨术不做瘤腔处理，术后复发率高达 20%～50%，尤其是GCT伴病理性骨折的患者，术后复发率更高，大部分在术后2年内复发[12]。

随着研究的进展，GCT刮除后瘤腔处理方法的改进，如应用酚溶液、液氮或无水乙醇、高速磨切、冷冻或热治疗、射频消融以及微波灭活等使复发率明显下降。McGough[13]、Lin等[14]研究在病灶刮除后以磨钻磨除瘤腔内壁的方法，使局部复发率下降到了12%左右。Saiz等[15]报道采用刮除、石碳酸处理瘤腔内壁的方法治疗40例GTC，局部控制率为88%，8%出现并发症（关节炎2例，骨折1例）；但对于合并病理性骨折的GCT患者，有文献报道，运用或者不运用液氮、苯酚处理瘤腔后，局部复发率仍较高，达到了12%～65%[16]。Komigams[17]研究报告：GCT对高温非常敏感，60℃持续10min可以有效杀伤瘤细胞。利用骨水泥聚合放热可达107℃，能够杀灭瘤细胞的特点，使用骨水泥填塞瘤腔的方式越来越受到推崇。朱贞澍等[18]应用病灶清除骨水泥填充术治疗病理I、II级GCT患者55例，经5～10年随访，除3例复发外，余52例无复发，肢体功能得以保留。这个方法到目前为止仍然是较好治疗选择之一。Hernndez等[19]对骨水泥填充瘤腔进行了多种改进，增加了丙烯酸酯类骨水泥的生物力学和生物相容性，但其无法被吸收的缺点至今仍无法改变，导致肢体使用过程中，骨水泥充填的瘤腔壁破裂、骨折、关节功能丧失或需二次手术去除骨水泥，再植骨的缺陷仍然存在。而磷酸钙骨水泥是一种具有生物活性的骨水泥材料，具有可吸收及诱导成骨的特点。研究发现[20]，磷酸钙骨水泥在术后12个月有64%～77%被新生骨组织替代，与异体骨植入的替代过程类似。目前磷酸钙骨水泥是一种较理想的填充材料。

2 瘤段切除重建术

瘤段切除重建术可完整切除肿瘤，降低复发率。重建方式有同种异体骨半关节移植术、人工肿瘤关节置换术。文献报道，膝关节周围GCT伴病理性骨折的治疗方案中，瘤段切除，异体关节或人工肿瘤型关节假体置换术仍然是较好选择或最后选择[21]，其术后复发率仅为 0% ～12%[22]。但是Biau等[23]研究发现，股骨GCT膝关节肿瘤假体置换术后，假体中位生存期为130个月，而胫骨近端GCT膝关节肿瘤假体中位生存期为117个月。虽然人工肿瘤关节置换术后患者能恢复早期活动、关节稳定及负重，提高生活质量并保持膝关节外形。但假体感染、脱位、松动、断裂及假体周围骨折等，可显著降低假体生存率[24]，很多患者面临假体翻修。同种异体半关节移植术并发症多，关节生存期短，存在着感染率高，异体骨吸收，爬行替代难，骨折率高等缺点，更因为异体半关节置换后长时间外固定等因素，关节功能较人工关节置换术差，有弃用的倾向。

3 药物辅助治疗

3.1 双膦酸盐

GCT是破骨介导的溶骨性病变，应用双膦酸盐可抑制破骨细胞的骨吸收，促进病灶中骨形成来治疗 GCT。近年来，二膦酸盐对破骨细胞介导骨吸收的抑制、延缓破骨细胞生成、诱导其凋亡等作用已经得到临床证实[25]。郑小飞等通过双膦酸盐诱导GCT细胞凋亡的实验研究[26]，双膦酸盐对GCT超微结构的影响及细胞组织化学变化的研究[27]，唑来膦酸诱导骨巨细胞瘤基质细胞向成骨细胞分化的实验研究[28]证实，第三代双膦酸盐-唑来膦酸盐在GCT患者中的应用可发挥类似辅助化疗效果，抑制肿瘤细胞形成与生长，进而降低术后复发率。Tse教授[29]报道24例GCT，术前2疗程及肿瘤切除术后3个月的持续双膦酸盐治疗，经过平均48个月的随访，其复发率由对照组30%降至治疗组的4.2%。3.2狄诺塞麦

2013年1月，Derbel等[30]首次报道1例38岁男性甲状软骨GCT患者经应用狄诺塞麦治疗后获痊愈的消息。狄诺塞麦是针对包括GCT疾病靶向转化研究的典范。发表于Lancet杂志上的一项研究表明，狄诺塞麦可以增加肿瘤对治疗的反应以及降低手术治疗所带来的并发症，因此，对于GCT患者而言，狄诺塞麦可以作为一种新的治疗方案；近期一项II期临床试验研究[31]选择无法手术或接受挽救手术的 GCT患者作为入组对象，结果证实狄诺塞麦耐受性好，疾病进展控制率达99%，降低了手术需求。还有报道[32]显示，接受狄诺塞麦治疗的GCT患者中出现90%肿瘤坏死。这些研究提示，对于侵袭性GCT病例中不适合手术或手术部位较复杂者，术前狄诺塞麦治疗可以使手术操作更简单。

2013年6月，经美国FDA批准，狄诺塞麦在美国开始用于不能手术切除或手术切除后会有严重并发症的成人以及骨骼发育成熟的GCT患者[33]。2014年9月，欧洲药品管理局（EMA）也批准了狄诺塞麦用于GCT患者的治疗[34]。该药FDA和EMA批准用于GCT治疗的唯一药物。

狄诺塞麦用于GCT治疗的推荐剂量是120mg，每4周一次，在上臂、大腿或腹部皮下注射；在用药的第1个月中，第8天和15天应额外给予120mg狄诺塞麦。当需要治疗或预防低钙血症时应给予钙和维生素D[33,34]。

关于狄诺塞麦安全性问题，在第一阶段研究中，89%的患者经历不良事件，最常见的不良事件是下肢疼痛，腰背痛和头痛，1个案例中出现颚骨坏死[35]。在第二期研究中，应用狄诺塞麦至少1个剂量患者中，有84%报告出现1个不良事件。常见的不良事件包括关节痛，头痛，恶心和疲劳。高钙血症的发生率为5%，其中没有一个被判定为严重，颌骨坏死的发生率为1%[36]。

目前对狄诺塞麦用于原发性GCT年轻患者的最佳用法和长期影响尚不清楚[37]，进一步优化使用这一种药物还需要精心的研究。

4 其他治疗

GCT的治疗很少采用截肢术，只有在肿瘤发生肉瘤变，关节假体置换术后关节周围深部感染，无法彻底控制感染时才考虑截肢术。在手术切除不易操作或切除后残留以及术后对功能影响过大者（如椎体骨巨细胞瘤），可采用放射治疗，有一定疗效。报告显示，放疗5年局部控制率约为80%和62%～90%不等[38,39]。值得关注的是，放疗可诱导（二次）恶性转化，恶性转化的报道风险在0%～5%[40,41]。

5 总结及展望

综上，在刮除肿瘤手术中联合采用物理方法扩大切除范围，应用物理或化学方法灭活瘤腔，可明显提高疗效，降低复发率。瘤段切除，人工假体或异体半关节置换术应用于瘤体直径大，伴有骨折，肿瘤侵入关节的病例，有降低复发率的优点，是一个不错的选择，但其缺陷仍然巨大，不能令人满意。随着药物治疗研究的进展，尤其是狄诺塞麦的应用，可望在不久，改变GCT患者的治疗模式。使GCT刮除灭活+瘤腔植骨+狄诺塞麦治疗这一综合治疗方案在将来可能成为更好的选择，应该是GCT综合治疗研究及应用方向。尤其使人工关节的使用范围趋于缩小，可有效避免人工肿瘤假体置换后的多种并发症。根据患者的年龄，身体条件及临床和影像学资料等，考虑复发率、术后关节功能、术后并发症等因素，把握手术适应症，制定个体化的治疗方案，降低复发率，减少并发症，获得满意的治疗效果。

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Advances in treatment of giant cell tumor of bone in limbs

ZhengJinyang,Morigele,Wang Yuewen.
Department of Orthopedics,the Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University,Huhhot Inner Mongolia,010050,China

Giant cell tumor(GCT)of bone is a potentially malignant lesions.Curettage with bone graft or bone cement fillingis the mostcontemporaryprocedure totreatGCT.Calcium phosphatebone cement is anidealfilling material.Tumor resection and artifical prosthesis replacement can effectively controlled the local recurrence rate for those huge GCT.Bisphosphonate drugs and Denosumab make tremendous progress in the treatment of GCT.Denosumab is the latest listing of a drug to treatment GCT and have a good effect.Before and after surgery of GCT,using Denosumab can be further controlled relapse,improve the cure rate.Curettage with bone graft unite Denosumab probably is a new treatment pattern for GCT.This pattern can reserve joint,reduce the use of artifical joint and improve cost-effectiveness.

Giant cell tumor;Therapy;Progress

R738.1

B

10.3969/j.issn.1672-5972.2016.04.020

swgk2015-11-00219

郑金洋（1986-）男，在读硕士研究生。研究方向：骨外科。

*[通讯作者]王跃文（1962-）男，本科，教授，硕士研究生导师，主任医师。研究方向：骨肿瘤研究、骨关节研究。

2015-11-02）

内蒙古医科大学，内蒙古呼和浩特010050