为何藏族人和安第斯人更适应高原生活？

杨欣

在平原地区生活惯了的人初到青藏高原会有高原反应，原因是快速进入高原暴露于低压低氧环境后会产生各种病理性反应，常见的症状有红细胞增多、头痛、呼吸困难、失眠、食欲减退、疲倦等。统计表明，平原人快速进入海拔3000米以上高原时，50%～75%的人会出现高原反应，但经过3～10天后会慢慢习惯，症状逐渐消失。

不过，全球约有1.4亿人世世代代居住在高原，如中国的藏族人、南美的安第斯人和东非的阿比西尼亚人，他们在高原生活应对自如，没有高原反应，这是为什么呢？研究人员从遗传、适应等不同角度进行了研究和解释。

高原适应基因之一：EPAS1

研究人员发现，藏族人适应高原生活有多种原因，其中一个原因是，他们具有比较适应高原低氧环境的基因，例如，其中一种称为低氧诱导因子EPAS1的基因，该基因又称内皮PAS蛋白1基因。任何人都带有EPAS1基因，在高海拔地区，由于空气中含氧量较低，血液中的含氧量也会降低，这时EPAS1基因会被激活，触发生成更多的红细胞，其中的血红蛋白能携带更多的氧气，以满足全身各组织器官维持生理功能的需求。

不过，EPAS1基因被激活导致红细胞过度增多后，也会增加血液黏稠度，导致高血压、心脏病发作以及产生低出生体重婴儿，增加婴儿的死亡率。所不同的是，藏族人长期生活于高海拔地区，其EPAS1基因发生了变异，基因变异的结果是只让藏族人轻微提高红细胞和血红蛋白水平，不会造成其他副作用。但汉族人和其他没有长时间生活在高原的人，EPAS1基因没有变异，若到高原就会导致供氧不足和其他心血管系统的副作用。

藏族人的这种适应高原生活的生物学特性又是如何获得的呢？最近，美国加州大学伯克利分校生物学教授尼尔森团队的研究发现，藏族人适应高原生活是其祖先与其他民族通婚后以遗传方式而获得。

研究人员对40名藏族人和40名汉族人的EPAS1基因周围区域进行了重复测序，发现藏族人的这一基因包含一个存在高度差异的单体型，后者只存在于丹尼索瓦人（一个古老的原本生活在欧亚大陆西伯利亚地区的灭绝人种）基因组而不存在于世界各地其他种群的基因组中。这证明，藏族人适应高原生活的基因源自丹尼索瓦人。藏族人的祖先有可能与丹尼索瓦人有过婚配，从而导致这一基因从丹尼索瓦人流动到藏族人，促进了藏族人适应高海拔的低氧环境。

研究也发现，在藏族人和汉族人混居的地方，部分汉族人也携带有与藏族人相同的这种基因。统计表明，高达87%的藏族人携带EPAS1变异基因，仅有9%的汉族人携带该变异基因。

高原适应基因之二：EGLN1

越来越多的研究发现，藏族人适应高原生活不只是有一种基因在帮助他们，而是有几十种基因，只是现在对这些基因的研究还不够。最近，研究得比较深入的另一个高原适应基因是EGLN1。

美国犹他州大学内科医学教授约瑟夫·普查尔等人发现，一种称为EGLN1的基因（又称脯氨酸羟化酶2基因）突变使得藏族人能适应高原的低氧或缺氧环境（平均海拔4500米）。

EGLN1基因编码脯氨酸羟化酶-2（是一种蛋白酶），这个基因有两个突变位点。一个是该基因第12位碱基由胞嘧啶变成鸟嘌呤，另一个是第380位碱基由鸟嘌呤变成胞嘧啶，使其编码的蛋白酶的氨基酸也发生序列改变，蛋白酶的第4位氨基酸由天冬氨酸变成谷氨酸，第127位氨基酸由半胱氨酸变成丝氨酸。

EGLN1基因能促进缺氧诱导因子（HIF）的分解，从而导致红细胞加速生成。相反，突变的EGLN1基因难以促进缺氧诱导因子分解，使得红细胞生成作用降低。研究发现，高达88%的藏族人都携带突变的EGLN1基因，但生活在低海拔平原地区的人体内则不含这个突变基因。

不含这个突变基因的人在高原环境会产生高原反应，即对低氧水平的过度反应，红细胞会增多，以增加血红蛋白的携氧量来供应全身组织器官之需，但由于心血管中红细胞堆积过多，会造成血液过分黏稠而堵塞，以及心力衰竭等副作用。相反，藏族人含有这个突变基因，其血液中红细胞及血红蛋白浓度较低，心血管不会因红细胞堆积过多导致血液过分黏稠而堵塞，也不会有心力衰竭。

研究人员认为，藏族人拥有这种突变基因始于8000年前，当时藏族人祖先的EGLN1基因受一对简单DNA碱基影响而发生变异。

高原适应基因之三：HMOX2

最近中国科学院昆明动物研究所的宿兵研究团队同样发现了一种让藏族人适应高原极端低氧环境的基因HMOX2（重组人血红素氧合酶-2）基因。

研究团队对拉萨市和班戈县的1000多名藏族个体的HMOX2基因进行了分析，通过对比藏族人群和平原汉族人群的HMOX2基因序列，发现该基因在藏族人群中有一个功能性的突变。而且，该功能突变在藏族人群的频率显著高于平原汉族人群，这个基因突变位点又与藏族高原适应能力的指标之一——血红蛋白浓度显著相关。

由于HMOX2基因参与血红素（血红素是血红蛋白分子上的主要稳定结构，为血红蛋白、肌红蛋白等的辅基）的代谢，它在藏族人群的低氧适应，特别是血红蛋白水平的调控中可能发挥着重要作用。在不适应低氧环境的汉族人体内，长期低氧将引发红细胞的增生，因为，这可以让增多的红细胞携带更多氧气供给缺氧的机体。但是，红细胞增多又会产生红细胞增多症，造成一系列副作用。

HMOX2基因的功能突变可以加速藏族人体内多余血红素的代谢，有利于藏族人在高海拔条件下保持相对较低的血红蛋白水平，以避免红细胞过度增殖带来的负面效应，为藏族人提供保护。这显然是自然选择的结果。

显然，无论是EPAS1、EGLN1，还是HMOX2基因，都是通过降低藏族人血液中的血红蛋白量来使藏族人适应低氧环境，而且，这些基因都属于缺氧诱导因子（HIF）基因，是一大类基因。不过，这些基因降低红细胞和血红蛋白量也会降低氧气的携带量，为何藏族人还会适应高原上的低氧环境呢？

因此，基因现在尚不能完全解释清楚为何藏族人适应高原低氧环境，而且，基因也只是藏族人适应高原低氧环境的解释之一，当然还会有其他原因。

低氧适应的多种学说和原理

高原人群与平原（低海拔）人群适应环境都有各自的多种因素，例如，可以从血红蛋白浓度、血氧饱和度、一氧化氮（NO）浓度、血细胞比容等来解释。现在，研究人员通过研究供氧途径和一氧化氮的相互关系，提出了一种更合理地解释藏族人适应高原环境的原因。

美国凯斯西储大学的人类学家比尔等人根据其研究结果提出，藏族人的血流较快才是他们适应高原环境的原因，因为血流快能较快地供应全身各组织器官氧气，而这种血流较快又与一氧化氮浓度相关。藏族人的血流速度几乎是生活在平原人的两倍，这使得他们能更好地适应高原环境。

比尔等人测量了85位藏族人和50位生活在平原的美国克利夫兰人的前臂血流速度，发现前者的血流速度是后者的2倍，同时藏族人血液中的一氧化氮副产物是克利夫兰人的10倍。这表明，藏族人的血管内膜会产生大量的一氧化氮，一氧化氮扩散到血液中，转化为亚硝酸盐和硝酸盐，后两种化学物质会使动脉和毛细血管扩张，由此会增加血管的血流量，从而更快更多地将氧气送达全身。

同时，研究发现，藏族人血液中的亚硝酸盐和硝酸盐浓度比感染性休克患者还高，因此他们的血流速度也比高血压患者更快。按理，快速的血流可能会造成高血压，但是对藏族人的检测没有发现血管阻力的上升，这是血压增高的一个重要因素。此外，藏族人体内的抗氧化物的浓度也更高，这或许是为了减弱一氧化氮作为一种自由基对人体的负面作用。

藏族人适应高原环境的另一个原因是，他们的呼吸频率既高于生活在平原上的人，也高于那些生活在南美安第斯山脉的人，安第斯人素来以巨大肺容积著称。给藏族人吸纯氧时，他们的心率会下降16%。这也意味着，呼吸频率快和血流快是对高原低氧环境的人提供维持生理功能氧气的重要方式，这种重要方式的产生又是他们体内有高浓度的一氧化氮导致的，因为高浓度的一氧化氮会刺激血管扩张，这才是他们适应高原低氧环境的重要原因。

安第斯人的高原适应原因

适应高原有不同的原因，这在其他民族身上也得到体现，例如，南美洲多个国家在高原生活的安第斯人。安第斯山脉属于科迪勒拉山系，位于南美洲的西岸，范围从巴拿马一直到智利。从北到南全长8900多千米，是世界上最长的山脉，纵贯南美大陆西部，素有南美洲脊梁之称，山脉有许多在海拔6000米以上。

南美的许多国家就在安第斯山脉上或与安第斯山脉毗邻，其中玻利维亚是南美洲的一个内陆国家，平均海拔超过3600米，该国四周与巴西、巴拉圭、阿根廷、秘鲁和智利为邻。由于它的法定首都苏克雷和政府、议会所在地拉巴斯分别在海拔2750米和3600米的安第斯高原上，故以“高原之国”名扬全球。

显然，该国和其他南美高原国家的人也都适应高原低氧环境，他们适应环境的一个优势即体现在体育竞赛中，尤其是足球比赛。玻利维亚国家队主场是拉巴斯球场，海拔3650米，其他如哥伦比亚的波哥大球场和厄瓜多尔的基多球场也有海拔2600米和2850米。由于玻利维亚国家队更适应高原环境，一般在其主场进行的国际比赛都会在拉巴斯球场举行，是世界上海拔最高的主场。

世界各国的多数球队在这里都会产生高原反应，而对于足球这样的运动而言，高原反应是致命的。由此，玻利维亚的主场也成了南美最恐怖的魔鬼主场。统计表明，在拉巴斯球场举行的国际比赛玻利维亚保持了80%的胜率，玻利维亚甚至以6比1狂胜过阿根廷，原因就在于该国的球员都适应高原环境。尽管巴西、阿根廷等国连年上书国际足联要求禁止在海拔2500米以上设立主场，最后还是不了了之。

这说明，玻利维亚以及其他安第斯高地人更适应低氧环境的生活。藏族人和安第斯人都适应高原生活，他们的基因和适应原因是一样的吗？研究结果提供的答案是否定的。研究人员发现，在相同的海拔条件下，藏族人的血红蛋白平均浓度要比安第斯人低3.6克/分升。安第斯人群适应高原环境的主要原因是，通过肺动脉高压来加快血流和促进肺部氧气交换。

当然，安第斯人适应高原也有遗传和基因的原因，但他们的基因显然也与藏族人不同。最近，美国加利福尼亚大学圣地亚哥分校和中国深圳华大基因研究院合作，共同完成了安第斯高地人慢性高原病全基因组测序及相关研究。

慢性高原病在南美安第斯人中较为多见，因此也称安第斯山地病。在这项研究中，研究人员通过对安第斯人的全基因组学分析，以探究慢性高山病的遗传机理及高海拔适应机制。研究人员对20位生活在高原地区的安第斯人进行全基因组测序，其中包括10名慢性高原病患者和10名正常人。

通过基因对比分析，研究人员发现他们的基因组中有11个区域存在明显的单体型频率差异并发生选择性清除，相对于正常人群，慢性高原病患者中ANP32D和SENP1两个基因有着显著的高表达。这个结果与对果蝇的研究结果相似。当果蝇中ANP32D和SENP1的同源基因表达下调时，果蝇在低氧环境下的存活率会显著升高。显然，ANP32D和SENP1基因也同属于缺氧诱导因子基因。

因此，研究人员推测，这些基因变异后会有基因表达的下降，由此减少红细胞的生成，有利于对低氧环境的适应和耐受。正常的安第斯高地人就有这样的基因突变，而患慢性高原病的人这些基因没有变异，结果患者通常出现红细胞增多，使得血液黏稠度增加，造成组织局部缺血、心肌梗死等。

另外，ANP32D是已知的原癌基因，研究人员推测在慢性高原病患者中，该基因以类似于在癌细胞中的方式来改变细胞代谢，从而使得在低氧环境下细胞大量增殖。这既能解释安第斯人的高原适应，也揭开了细胞增生导致癌症产生的另一种原因。至于ANP32D和SENP1基因突变如何像藏族人的EPAS1和EGLN1突变一样通过减少红细胞和血红蛋白的产生来让人适应高原低氧环境，还需要更多的研究来揭示。

相信随着研究的深入和时间的推移，对藏族人和安第斯人适应高原低氧环境会有更合理的科学解释。

【责任编辑】张田勘