丁丙诺啡透皮贴剂治疗膝关节骨性关节炎的效果和安全性评价

尹一然，鲁晓波，陈 歌

（西南医科大学附属医院骨与关节外科，四川泸州 646000）

丁丙诺啡透皮贴剂治疗膝关节骨性关节炎的效果和安全性评价

尹一然，鲁晓波，陈 歌

（西南医科大学附属医院骨与关节外科，四川泸州 646000）

目的：观察丁丙诺啡透皮贴剂治疗骨性关节炎的临床疗效和安全性。方法：将90例膝关节关节骨性关节炎患者随机分为2组：试验组45例，使用5 mg药物含量丁丙诺啡透皮贴剂贴于上臂外侧，1贴/7 d；对照组45例，采用口服塞来昔布20 mg，2次/d。两组疗程均为2周。判断指标为用药前后患者自我评价、医生对患者情况评价、患者关节压痛情况以及骨关节炎指数（WOMAC）评分，同时观察患者可能发生的不良反应。结果：药物使用两周后，试验组患者自评视觉模拟评分（VAS）试验前为（68±14）,试验后为（39±12），差异有统计学意义（P<0.05）；对照组VAS评分试验前为（67±12），试验后为（34±13），差异有统计学意义（P<0.05）；医生对患者的视觉模拟评分则均有明显改善：试验组试验前为（68±14）,试验后为（39±13），差异有统计学意义（P<0.05）；对照组试验前为（67±13），试验后为（34±12），差异有统计学意义（P<0.05）；试验组效果不劣于对照组。试验组关节压痛数试验前为2.0（0.0,3.0），试验后为0.0（0.0,1.0）；对照组关节压痛数试验前为2.0（1.0,4.0），试验后为0.0（0.0,1.0）；试验组WOMAC评分试验前为（31±17），试验后为（15±8）;对照组WOMAC评分试验前为（32±18），试验后为（15±7）。2组患者VAS评分、关节压痛数和WOMAC评分均改善明显（P<0.05），2组间差异无统计学意义（P＞0.05）。结论：丁丙诺啡透皮贴剂治疗膝关节骨性关节炎疗效确切，不劣于塞来昔布。

膝关节骨性关节炎；丁丙诺啡透皮贴剂；视觉模拟量表评分；美国西部安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数评分

膝关节骨性关节炎是骨科临床上常见的一种疾病，以关节疼痛和关节功能障碍为主要表现，且随着关节软骨进行性退变的加剧，可导致患者晚期出现膝关节内外翻畸形及屈曲挛缩畸形，严重影响患者的日常生活，因此膝关节骨性关节炎的治疗一直是临床上关注的焦点。

丁丙诺啡是强效阿片类镇痛剂，是中枢作用的阿片μ受体部分激动剂，其透皮贴剂由丁丙诺啡和缓释给药系统组成，具有镇痛效果明显，作用时间持久的特点。且避免了口服镇痛药服药不便以及非甾体消炎药可能导致的胃肠道出血等不良反应。我科经临床使用后达到了较好的疗效，现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 对象

选择2015年4月至2016年2月西南医科大学附属医院骨与关节外科门诊收治的90例膝关节骨性关节炎患者，纳入标准均采用美国风湿病学会（ACR）所推荐的骨关节炎诊断标准。全部患者随机分为2组，每组45例。其中对照组男13例，女32例，年龄42～78岁，平均（53±12）岁，病程 2年 4个月～32年3个月，平均病程（6±5）年；试验组男11例，女34例，年龄40～82岁，平均（55±7）岁，病程1年3个月至30年1个月，平均病程（7±4）年。2组患者年龄、性别、病程比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

试验组采用丁丙诺啡透皮贴剂（萌蒂（中国）制药有限公司、生产批号71174A1）治疗，5 mg/贴，1贴/7 d，贴于上臂外侧；对照组采用塞来昔布（辉瑞制药有限公司、生产批号J20080058）治疗，20 mg/次，2次/d。疗程为2周。

1.3 疗效观察

根据相关文献及临床专家论证，主要采用观察指标为视觉模拟评分（VAS），对照组患者VAS评分降低均值为32分，非劣效界值δ设为4.95（为对照组的15%），计算样本含量为每组40例，考虑10%～15%的脱落，样本量确定为每组45例。

1.3.1 主要疗效评估

在患者用药前与用药后均采用VAS评分进行疼痛评估。疗效指标为：患者自我评估及医生对患者评估。

1.3.2 次要疗效评估

采用美国西部安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数（WOMAC）问卷作为医生临床观察指标，疗效指标：关节压痛数；WOMAC评分。

1.3.3 安全性评价

观察是否有肝肾功异常、胃肠道不良反应、心血管反应等不良事件发生。

1.4 统计学方法

采用SAS9.1.3软件处理相关数据，计量配对设计的组间均数比较，方差齐采用配对t检验，方差不齐采用配对秩和检验；计数资料采用χ2检验；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者基本情况可比性分析

治疗前试验组患者自评视觉模拟评分（VAS）为（68±14）,对照组VAS评分为（67±12）；医生对患者的视觉模拟评分试验组治疗前为（68±14），对照组为 （67±13）；试验组关节压痛数治疗前为2.0（1.0,4.0），对照组关节压痛数为2.0（1.0,3.0）；试验组WOMAC评分治疗前为（32±18），对照组WOMAC评分为（31±17）。2组患者VAS评分、关节压痛数和WOMAC评分差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性,见表1。

表1 患者基本情况可比性分析[或 M（P25,P75）]

2.2 患者治疗有效率分析

试验组与对照组患者自评视觉模拟评分（VAS）的有效率分别为86.8%和73.3%；医生对患者VAS评分的有效率分别为86.2%和75.5%;WOMAC评分的有效率分别为91.1%和88.9%，指标差异无统计学意义；见表2。

表2 2组膝骨性关节炎患者用药疗效分析[例（100%）]

2.3 主要疗效指标比较

2.3.1 患者VAS评分比较

通过两组治疗前后差值的比较，试验组VAS评分的降低与对照组相比差异无统计学意义 （t＝1.941，P＝0.055），即试验组效果不劣于对照组。进一步采用配对t检验比较两组患者治疗前后自评视觉模拟评分，差异有统计学意义 （t1＝9.799,P＜0.001;t2＝12.394,P＜0.001）。通过两组治疗前后差值的比较，医生VAS评分降低与对照组相比差异无统计学意义（t＝1.625，P＝0.541），即试验组效果不劣于对照组;评分改善大于28%。进一步采用配对t检验比较两组医生VAS评分，差异有统计学意义（t1＝10.637,P＜0.001;t2＝14.622,P＜0.001）见表3。2.4次要疗效指标比较

两组患者关节压痛数及WOMAC评分、WOMAC疼痛和僵硬评分、WOMAC身体功能评分等指标治疗后均有改善，治疗前后差异有统计学意义（P＜0.05），评分改善大于28%。两组差值比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表3 2组膝关节骨性关节炎患者用药前后VAS评分比较（分±s，n=45）

表3 2组膝关节骨性关节炎患者用药前后VAS评分比较（分±s，n=45）

注：与本组治疗前相比（配对t检验），aP<0.05

组别对照组：试验前对照组：试验后对照组：差值试验组：试验前对照组：试验后对照组：差值t P患者自评VAS评分67±12 34±13a33±16 68±14 39±12a28±10 1.941 0.055医生VAS评分67±13 34±12a33±17 68±14 39±13a28±11 1.625 0.541

2.5 药物安全性及不良反应分析

患者治疗两周后，对照组有一例出现胃部不适，不良反应发生率为2.22%，治疗组有一例出现便秘，一例出现皮肤瘙痒，不良反应发生率为4.44%。

3 讨论

在膝关节骨性关节炎的药物治疗过程中，临床上应用最广的仍是NSAIDs类药物，但此类药物如患者长期使用则容易引起消化道损伤、溃疡出血等并发症，因此对患者的长期保守治疗造成了困扰[1]。虽然最新的NSAID类药物如塞来昔布等属于选择性环氧化酶抑制剂，但仍有肾脏和心血管系统不良反应的报道[2]。

阿片类药物也是临床上治疗中重度急、慢性疼痛的常用药物，此类药物通过结合外周及中枢神经系统（脊髓及脑）的阿片受体而发挥镇痛作用。目前已发现的阿片类受体包括μ、κ、δ、σ和ε五型，其中μ和κ受体是镇痛相关的主要受体，而丁丙诺啡为其中 μ、κ、δ受体结合部分激动剂[3]，其镇痛效果明显，有报道其效果优于杜冷丁，可达到等剂量吗啡的20~25倍[4]。有研究显示，该药物在慢性中重度非癌性疼痛患者的治疗中，平均1个月即可达到良好的止痛疗效[5]。而其透皮贴剂的出现则在发挥药物良好镇痛效果的同时，又有效避免了以往口服或静脉使用此类药物所易导致的呼吸抑制、成瘾性、首关消除效应等问题。

本研究结果提示，对于膝关节骨性关节炎的病人，患者使用丁丙诺啡透皮贴剂后，医患双方VAS评分、关节压痛数和WOMAC评分均有明显改善，且改善程度不劣于对照组。药物使用过程中无胃肠道、心血管等严重不良反应，治疗过程对患者日常生活影响较小[6]，应用效果安全可靠，患者对治疗评价良好，是临床上治疗膝关节骨性关节炎的又一可靠选择。

表4 2组膝关节骨性关节炎患者用药前后其他疗效指标的比较（每组n=45）

1.吕宾.非甾体抗炎药相关胃肠粘膜损害及防治[J].中华消化杂志，2011,15（5）：705-722.

2.王丽伟，罗艳，刘京伟，等.塞来昔布的用药风险与合理用药[J].中国药业，2015,24（12）：127-128.

3.徐建国，王楠.中重度疼痛治疗药丁丙诺啡透皮贴剂的药理作用及临床评价[J].中国新药杂志，2013,22（23）：2717-2720）

4.vadivelu N,Hines RL.Management of chronic pain in the elderly:focus on transdermal buprenorphine.Clin Interv Aging,2008,3（3）：421-430.

5.Mitra F,Chowdhury S,Shelley M,et al.A feasibility study of transdermal buprenorphine versus transdermal fentanyl in the long-term management of persistent noncancer pain[J].Pain Med,2013,14（1）:75-83.

6.Wen W,Lynch SY,Muner AC,et al.Application site adverse events associated with the buprenorphine transdermal system:a pooled analysis[J].Expert Opin Drug Saf,2013,12（3）:309-319.

（2016-03-15收稿）

Evaluation of the efficacy and safety of buprenorphine transdermal patches in patients with knee osteoarthritis

Yiran Yin，Xiaobo Lu，Ge Chen
Department of Orthopedics,the Affiliated Hospital of Southwest Medical University,Luzhou,Sichuan province 646000，China

Knee osteoarthritis;Buprenorphine transdermal patches;Visual analog scale score;The western United States；Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index score

R969.4

A

10.3969/j.issn.1000-2669.2016.03.018

尹一然（1983-），男，硕士，主治医师。E-mail：39682832@qq.com

Abstract Objective:To evaluate the clinical efficacy and safety of buprenorphine transdermal patches in patients with knee osteoarthritis.Methods:Ninety patients with knee osteoarthritis were divided into 2 groups: the experimental group(n＝45)was treated with a total of two patches of buprenorphine (5mg)transdermal patch on the outside of upper arm,and each patch had been kept for 7 days.The control group(n＝45)was given 20 mg celecoxib orally twice daily for two weeks.The efficacy and safety were analyzed based on patient self-evaluation, evaluation by doctors,joint tenderness,the western United States,Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index (WOMAC),and adverse reactions.Results:The visual analog scale (VAS)reported by patients in the experimental group was significantly decreased after two weeks treatment(from 68±14 before,to 39±12 after the treatment,P＜0.05).The VAS of the control group was from 67±12 before to 34±13 after the treatment(P＜0.05).The VAS evaluated by doctor was also significantly decreased after the treatment in the experimental group (from 68±14 to 39±13,P＜0.01).The VAS of the control group was from 67±13 to 34±12(P＜0.01).The joint tenderness score in the experimental group was significantly decreased(from 2.0 (0.0,3.0)before to 0.0(0.0, 1.0)after the treatment,P＜0.01).The joint tenderness in the control group was from 2.0 (1.0,4.0)before to 0.0 (0.0,1.0)after the treatment,P＜0.01).The WOMAC score in the experiment group was significantly decreased from 31±17 before,to 15±8 after the treatment(P＜0.01).The WOMAC score in the control group was from 32±18 before,to 15±7 after the treatment,P＜0.01).There wer no significant difference between the two groups(P＞0.05).Conclusion:Buprenorphine transdermal patches is at least as effective as celecoxib in treating knee osteoarthritis.