烟碱:并非仅是有害成分

朱　瑾，许瑞琪

（延安大学，陕西延安716000）

烟碱:并非仅是有害成分

朱瑾，许瑞琪

（延安大学，陕西延安716000）

新烟碱类杀虫剂是全球第四大重要的杀虫剂,重点作用在害虫的烟碱乙酰胆碱受体(nAChRs).此外烟碱在医用方面也有了新的研究与突破，比如治疗帕金森综合征与炎症、老年痴呆症等方面就有很好的功效.本文概括性阐述了新烟碱类杀虫剂的结构特点、作用机理,阶段性归纳了本人关于稠环稳固的顺式衍生物层面的分析思考.希望能给烟碱的有益层面与用途带来参考.

烟碱；帕金森综合症；炎症；老年痴呆症；杀虫剂

从2003年《烟草控制框架条约》颁布以后，在所有签约国政府努力落实控烟履约工作的时候，有关烟草的整合应用与重点有用成分的分析也慢慢获得了重视.美国佛罗里达州的分析人员通过烟草完成胰岛素基因改善后，把所获的植物源胰岛素，给带有糖尿病的小白鼠实验，8个礼拜后小白鼠的血与尿样里的含糖量都调节至正常水平.此外新烟碱类杀虫剂是在天然烟碱类杀虫剂以后的化学合成药剂的总称,不仅在构造上拥有一致性,作用对象也一样,是氨基甲酸酯类、有机磷类、拟除虫菊酯式灭虫剂以后的第四种杀虫剂[1].伴随科学界关于烟草药理与生物应用分析的加深，烟草的有用成分对人类疾病的医治作用探究与其生物反应器的效应变成新的探究趋势.

1　新烟碱类杀虫剂的构造特点

归纳新烟碱类杀虫剂的结构特点,知道其构造重点通过四部分构成:（I）杂环基团(Het),当前的杂环基团重点是2-氯-5-噻唑、6-氯-3-吡啶与四氢呋喃环的有效性更高；(II)桥链位置,分析表明两个杂环仅有一个亚甲基连接时化合物有效性较高,两个杂环直接连接或两个亚甲基相关连时活性都很低；(III)功能基团(-X-Y)当成药效团[-T-C(Z)-X-Y]的成分,重点是包含了硝基亚甲基(C-C-NO2)、硝基亚氨基C-NNO2)与氰基亚氨基(C-N-CN)等等[2]；(IV)含氮环状与开环位置,环的规模关于杀虫剂生物有效性的作用较大,通常五元环或六元环的有效性更高.就现在已投入使用与在分析的新烟碱式杀虫剂能够知道:很多的化学构造修饰依旧聚集在图1里的（I）和（III）两个位置；陶氏化学生产企业就在连接桥层面(II)完成了详细的分析与实验,然而到目前尚未有实质性的化合物研究成功[3]；在吸电子基层面(IV)的分析发展就相应的更为迟缓,三氟甲基、丙二酸酯、亚硝基等吸电子基团的替换都有听说,然而也无法获得实质性的进展.

2　烟碱的医用功能

2.1治疗帕金森综合症

烟草里有一类非常关键的有效成分就是烟碱，这是一类产生在茄科植物（茄属）里的独有生物碱.当代医学分析证明，烟碱能够调节中枢神经体系退变疾病的程度，发挥保护神经的功能，关于炎症的医治也有不错的效果.就拿帕金森综合症（Parkinson，diseases）来说，我们能够分析下烟碱关于帕金森综合症的作用[4].流行病学调研表明,吸烟跟帕金森病形成相互属于负相关关系,帕金森症的重点临床特点是静止型震抖、强直、行动缓慢与姿势失衡.Ishikwa与Miyatake曾在1931年就知道吸烟能够调节帕金森病患者的震抖、强直还有行动缓慢.有的人给前期帕金森病病人服了烟碱片剂让其震抖与行动缓慢获得了好转[5].Kelton等给15例前期至中期帕金森综合病人[男:女=10:5,年龄(65±5.5)岁]综合使用烟碱静脉给药与口服，结果表明无论是操作速度或指节灵活度等多种行动操作测验评分都有显著提升,然而在提升注意力与停止性震抖层面的效果不大.在通过烟碱透皮贴剂医治后,行动层面症状获得了调节,暗示锥体外系作用获得好转,同时好转能够保持至停药后约1个月.

2.2缓解老年痴呆症

有医学分析者利用大鼠游泳测试得知烟碱关于Aβ25-35所引发的学习记忆受阻拥有医治效果,其机理大概跟烟碱促进神经递质排出相关,且拥有克制所引发的小胶质细胞炎症效应，调节认知反应的作用.烟碱还具备抵御Aβ的神经毒性效应,其机理跟α7nAChR相关.美国行为药理学者依文证明了烟碱可以调节大白鼠的学习与记忆功能,还可以修复阿尔茨海默病动物测验因为脑受损而丢失的记忆，这类患病鼠们行走迷宫的水准比正常更低,但是在实验前注入烟碱类化合物AR-R17779,其学习与记忆水准与正常鼠们相同[6].分析指出，阿尔茨海默病病人的烟碱型乙酰胆碱受体有发生真实性受损,但是烟碱可以带动恢复这类乙酰胆碱能受体,尤其是给烟碱类乙酰胆碱受体最为显著.临床测试过程，Katayama给22名患上老年痴呆病的患者持续2-5周应用烟碱以后完成智力检测,观察其注意力,反应力与认知水平等都出现不同情况的提升[7].White等对阿尔茨海默病病人应用烟碱贴剂之后，病人在CPT（视听综合持续实施）测试中忽视性错误与替换性错误率都显著减少，同时回答的正确率、反应时间变化跟正常比对组对比拥有显著好转.

2.3烟碱对炎症的一定治疗效果

在某些炎症的治疗层面的病理组织学检测结果表明,长期应用烟碱后可以让OXZ引发的实验类小鼠肠炎的病理组织学受损降低.测验脾细胞形成的细胞因子,表明烟碱能明显克制OXZ所作用脾脏淋巴细胞的IL-4形成,暗示了烟碱给OXZ引发的实验类小鼠大肠炎效果跟其相关.因此能推断长时间使用烟碱能降低引发的实验类小鼠肠炎的组织学受损是利用克制IL-4形成而起到效果.此外，烟碱可以显著克制老鼠体内的过分周身性炎症效果(例如败血症,脓血病,风湿类关节炎等),其效果要好于目前的常规抗炎药.

3　新烟碱类杀虫剂的作用机理

新烟碱类杀虫剂是害虫nAChRs激动剂,其跟乙酰胆碱受体的综合方式假定最重要的有三类:作用方式a是通过Yamamoto等人得到的,觉得新烟碱吡啶环中的氮原子可以跟nAChRs的氢构成氢键,咪唑啉中的N1在害虫体中离子化,带有一定正电荷,可以跟nAChRs的负电中心形成静电效应[8].作用方式b,Kagabu等人得到了吡虫啉和其类似物的单晶构造后所声明的,硝基中的氧或氰基中的氮可以跟nAChRs的氢构成氢键,咪唑啉环中的氮原子可以跟nAChRs的负电中心形生静电效应.作用方式c是Casida等分析了新烟碱式杀虫剂的单晶构造与其跟果蝇nAChRs、哺乳动物的α4β2亲和性的根基中得出的:新烟碱吡啶环中的氮原子可以跟nAChRs的氢构成氢键,构造中拥有很强的硝基是起关键性的药效基团,可以跟受体的氨基酸残基反应.

4　新烟碱式杀虫剂的构造与稠环稳固的顺式衍生物

在农药制成过程,分子的构造一般是作用化合物活性与作用机理的重点.新烟碱式化合物里因为-C-N或-C-C双键的出现而拥有顺式与反式(文章中单独是说Z、E)两类构造.Kagabu等利用探究吡虫啉的晶体构造得出,吡虫啉重点是用反式构造为多.Casida深层次利用核算证明,不管在气相或是在水相里,吡虫啉的反式异构体都是重点部分.在气相里,吡虫啉反式和顺式异构体的能量差距是41.58KJ/mol(在室温情况中,顺式异构体仅有0.000005%).目前的吡虫啉的作用方式也是以反式构造作为根基的,Casida因此而带来了新作用方式的假定,且获得了普遍认同.硝基是新烟碱式化合物关键的活性基团,其构造的改变肯定会带来杀虫有效性或作用机理的更改,然而因为固定硝基作顺式构造比较的难,所以顺式构造的新烟碱式杀虫剂分析相应更慢.拜耳公司利用引进稠环构造进而稳固化合物作顺式,找到了拥有明显生物活性的化合物47,虽然Casida说了此化合物关于果蝇nAChRs拥有较强的亲和力,然而因为光稳固性很差、很强的碱性与毒性等层面的缘由而无法实际使用,然而这证明顺式构造的新烟碱式化合物一样拥有高的生物活性[9].

通过在化合物54分子的四氢吡啶环里添加烷基来细度调节硝基的构造组合了系列化合物55,其关于稻褐飞虱敏感品型与关于吡虫啉高抗性品型的有效性检测证明,此系列化合物关于敏感品型的有效性和吡虫啉相同,然而关于抗性品型的有效性却明显大于吡虫啉,证明烃基的添加能显著提升化合物关于吡虫啉抗性品型的有效性.又利用管控五元环的位置形成了化合物52,其活性较之前的混合物拥有明显提升.再一次在52的根基中添加稠环形成了一种新式化合物53,其关于豆蚜也有适当的活性.利用在化合物50的分子里添加四氢吡啶环,找到了一种拥有稳固顺式构造的高活性化合物54且利用环外醚键提高了化合物的脂溶度,此种化合物关于桃蚜、稻褐飞虱、豆蚜、烟粉虱等害虫都展现出很好的生物活性,且拥有很低的毒性.分析稠环的添加在某种程度会提升分子的刚性,可能会阻碍小分子跟对象的整合,所以本人利用添加位阻基团管控硝基给顺势构造组成了一种化合物57,当中R是五元芳香杂环的化合物58、59关于同翅目的豆蚜与鳞翅目的粘虫都拥有较高好的有效性.艺术分析结果证明,顺式构造的新烟碱式化合物一样也拥有很好的生物活性.大致的作用机理分析证明,这类化合物可能与过去新烟碱式杀虫剂拥有不一样的作用位置.这个结果给新烟碱式杀虫剂的分析带来了新思考方向.

5　结语

综上所述，因为新烟碱式杀虫剂的多次应用,导致抗性问题逐渐凸显,所以不停研发构造新式、作用位置特有的新烟碱式化合物是行业共同奋斗的目标.然而关于新烟碱式化合物的制成难度也不断加大,这就需要我们在以后的分析工作里打破传统思考方式,不停试着用新的角度去计划找到新的先导构造.烟碱，并不是绝对的有害物质，正确利用就能造福于社会.

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2015-12-18