非PVC软包装输液不溶性微粒的控制措施

●李继强李凌冰

非PVC软包装输液不溶性微粒的控制措施

●李继强1，2李凌冰1

本文探讨了非PVC软包装输液中间产品在生产过程中不溶性微粒的来源，并针对不同的来源提出相应的控制措施

非PVC软包装输液；生产过程；不溶性微粒；来源；控制措施

非PVC软包装输液中不溶性微粒的种类很多，主要有炭黑、碳酸钙、氧化锌、糊精、纤维素、纸屑及药物微晶等。输液中不溶性微粒对人体产生的危害已为人民共识，较大的微粒可造成局部循环障碍，引起血管栓塞；微粒过多可造成局部堵塞和供血不足及组织缺氧而产生水肿和静脉炎；异物侵入组织可造成巨噬细胞的包围和增殖而引起肉芽肿。此外微粒还可引起过敏反应、热原样反应。因此一旦输液中含有不溶性微粒，其危害是潜在的、长期的。

非PVC软包装输液制剂在生产过程中不溶性微粒的来源是多种多样的，因此要针对生产过程中的实际问题，尽可能的减少不溶性微粒来源，采取合理、有效的防控措施。

1 加强人员管理，规范洁净操作

生产过程中人是最大的污染源；人员操作的规范程度直接对产品质量造成影响。人员操作时应尽量远离A级层流罩，在A级下的操作应尽量轻柔，严格控制进入洁净室人员的数量，并关注人员洁净服、口罩的正确穿戴使用。加强培训使相关人员能够正确熟练的操作，减少因人为因素带入微粒。建立健全各种相应的规章制度，完善技术操作规程，加强岗位责任制，强化现代生产管理，全面提高操作人员素质。

2 加强配制灌封系统清洁，确保系统对产品不造成影响

配制灌封系统包括配制罐、过滤系统、药液管道及制袋灌封机等。本系统与药液直接接触，其清洁程度对产品的不溶性微利有很大的影响，尤其是过滤系统后的药液管道及灌装管道等。本系统自带在线CIP清洗系统及在线SIP灭菌系统，保证系统实现在线清洁与灭菌。

配制灌封系统要严格按照SOP规定的操作方法进行清洁与灭菌，具体的措施有：第一是确保系统在线CIP及SIP参数与SOP一致，并使用有效；第二是要严格进行设备清洁验证，并根据验证结果调整相应的SOP；第三是新安装的管道、阀门等要严格检查，保证内表面平整光滑易清洁，并按照清洁钝化程序严格彻底清洁，防止新管道等对药液造成影响；第四是每次清洁要使用新鲜的制药用水，并保证最终清洗水符合注射用水标准。

3 加强药液的三级过滤

过滤是除去注射液中微粒的杂质，保证输液不溶性微粒符合要求的重要操作步骤之一，在生产过程中，一般通过浓配脱炭过滤器的过滤、稀配脱炭过滤器、二级过滤及终端过滤器的过滤。

浓配过滤：活性炭具有吸附作用，不仅可以吸附杂质和热原，亦可吸附产品中的不溶性微粒。一般加入足量的活性炭充分搅拌，并按工艺要求的温度控制，用一定孔径的钛棒(一般不超过10um)循环过滤至药液澄清转入稀配。

稀配过滤：在稀配罐中定容至规定体积后，药液先用一定孔径的钛棒(一般不超过5um)进行循环过滤，再用聚醚砜滤芯(一般不超过0.65um)循环过滤至不溶性微粒合格。最后在灌装前进行终端过滤仍采用聚醚砜滤芯（一般不超过0.22um），药液最后通过灌装工位灌装进非PVC软袋中。钛棒、滤芯在使用前后均要进行完整性检测，保证过滤质量。

4 严把原辅料质量关

原辅料中的细小杂质如氯化钠中含有少量的氯化钙、氯化镁等杂质;葡萄糖中含有少量的钙盐、铁盐及未水解完全的糊精等杂质也是生产过程中微粒的主要来源。

控制原辅料中微粒的来源的措施有：第一是购买合格供应商生产的原辅料，并在使用前认真核对检查原辅料的外观质量及内在质量。第二是严格按照检验操作规程对原辅料进行检验，符合要求发放合格报告生产过程中严格按GMP要求进行操作。第三是对不合格的原辅料坚决不予使用，予以退回。

5 内包材的选择使用

内包材包括非PVC膜、聚丙烯接口及聚丙烯密封盖。内包材与药液直接接触，因此要控制输液产品的不溶性微粒，内包材的质量格外重要。内包材的外观不得有划痕、割裂、气泡、异物混入、毛刺等现象。内包材无需清洗而直接使用，所以在选用上要相当严格，否则将会带入更多的不溶性微粒。控制内包材产生不溶性微粒的措施有：第一是使用合格供应商生产的内包材，并定期对供应商进行现场审计及评估，保证其生产符合要求；第二是在内包材入厂时应进行严格的检验，必须符合公司内控标准。第三是在使用前应严格按SOP要求打开包装，避免不恰当的操作造成污染。第四是注意使用过程中容器具的清洁程度，防止容器具对内包材造成污染。第五是确保所有内包材进入制袋灌封机前经过离子风清洗。内包材本身带静电，易吸附空气中的微粒及杂质，离子风可有效中和内包材自身静电，去除吸附在表面的微粒，因此离子风是保证内包材洁净的重要设施，一定要确保效果。

6 提高生产环境的空气洁净度

药品生产环境包括室外环境及室内环境，室内环境影响药品的质量，而室外环境可能影响室内环境的质量。在非PVC软包装输液的生产过程中，空气中悬浮有大量的微粒，如尘埃、细菌、纤维、细小膜屑等，它们很轻，能长期悬浮于空气中。而生产过程从制袋到灌封大部分时间是于空气直接接触的，因此，控制生产环境的空气洁净度是减少微粒来源的主要措施之一。提高生产环境洁净度的措施有：第一是空气过滤：空气过滤器是当前空气净化最主要的手段。利用过滤器有效地控制从室外引入室内的全部空气的洁净度。第二是气流组织排污与换气：在室内组织特定形式和强度的气流，利用洁净空气把生产中产生的污染物排除出去。第三是控制压力：提高空气静压差，防止外界污染空气从门及各种漏隙部位侵入室内。第四是采取综合净化措施：从工艺、设备、建筑等方面考虑，解决交叉污染。

总之，影响非PVC软包装输液产品不溶性微粒的因素很多，只有严格按GMP要求组织生产，才能确保产品质量。产品质量是生产出来的，而不是检验出来的。唯有严抓生产过程中的每个细节，才能生产出零缺陷的产品。一旦出现异常情况及时查找原因，采取有效地控制措施，确保产品不溶性微粒符合要求，从而为人类健康保驾护航。

（作者单位：1山东大学药学院；2山东齐都药业有限公司）

[1]《药品生产验证指南》（2003） 北京 化学工业出版社 45-50

[2]药剂学 第三版 北京 人民卫生出版社 2004 506-507

[3]《中国药典》2015年版 北京 化学工业出版社 2015附录

Control measures of insoluble particles in non PVC soft package infusion

Li Ji-qiang1，2，Li Ling-bing1
（1，School of Pharmaceutical Sciences,Shandong University,Jinan 250012,China;2,Shandong Qidu Pharmaceutical Co.,Ltd.,Zibo 255400, China）

This paper discusses the non PVC flexible packaging infusion intermediate product in the process of production of insoluble particles sources, and put forward the corresponding control measures according to different sources.

non PVC flexible packaging infusion；The production process；Insoluble particles；Source； Control measures