温阳化瘀法治疗80例特发性肺间质纤维化患者的随机对照研究

王庆军　李平　刘晓



温阳化瘀法治疗80例特发性肺间质纤维化患者的随机对照研究

王庆军1李平2刘晓1

【摘要】目的 探讨温阳化瘀法治疗阳虚血瘀型特发性肺间质纤维化的疗效。方法 80例辨证为阳虚血瘀型的特发性肺间质纤维化患者，随机分为对照组予乙酰半胱氨酸片0．6 g Tid，治疗组在对照组基础上加用温阳化瘀方日1剂，两组患者以治疗1个月为1疗程，共治疗3个疗程。比较治疗前后两组患者综合临床疗效、中医证候积分、肺功能。结果 治疗结束后，治疗组在综合临床疗效判断、中医证候积分、肺功能方面均有明显改善，与对照组比较有统计学差异（P＜0．05）。结论温阳化瘀法治疗特发性肺间质纤维化能改善患者临床症状、改善患者DLCO，改善运动耐力，提高患者肺功能。

【关键词】温阳化瘀法；特发性肺间质纤维化；阳虚血瘀型

特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是特发性间质性肺炎（IIP）中病理表现为寻常型间质性肺炎（UIP）的一种类型，是最常见的一种占47%～71%[1]。本病的病因与发病机制复杂，发病率近年呈现上升趋势[2]。中华医学会呼吸病学分会间质性肺疾病学组中指出[3]：迄今，对IPF尚无有效治疗药物。根据文献报道IPF平均存活时间为3年或出现IPF症状后5年[4]，死亡率甚至高于癌症。目前广泛应用于临床的激素和免疫抑制疗法，疗效并不确切，易于形成依赖且副作用较大[5]，因此肺间质纤维化的防治问题已经成为当今医学研究亟待解决的课题。本课题组运用温阳化瘀法治疗阳虚血瘀型IPF患者，采用随机对照临床试验，评价其治疗IPF的临床疗效及安全性。现将部分研究结果报告如下：

1　临床资料

1.1一般资料

80例受试者均选自泰安市中医医院2014年1月～2015年9月呼吸科门诊及病房就诊患者，符合特发性肺纤维化诊断标准，中医辨证属阳虚血瘀型。年龄18～65岁，采用随机对照临床实验方法，分为两组，即温阳化瘀法治疗组（43例）和对照组（37例）。两组组患者一般资料比较，差异无统计学意义（均P＞0.05），具有可比性，详见表1。

1.2西医诊断标准

根据2011年3月美国胸科学会（ATS）、欧洲呼吸学会（ERS）、日本呼吸学会（JRS）和拉丁美洲胸科学会在AM J Respir crit care Med杂志联合发表特发性肺间质纤维化诊治循证指南[6]，制定诊断标准如下：

将高分辨CT（HRCT）影像学所见作为诊断IPF最重要的依据，强调HRCT影像学表现为典型寻常性间质性肺炎。HRCT的诊断标准：（1）病变主要位于胸膜下和肺基底部；（2）病变呈网格状；（3）蜂窝状改变，伴或不伴牵拉性支气管扩张；（4）无7种不符合UIP表现的任何1条。HRCT不符合UIP的7种特征：（1）病变主要分布于上、中肺；（2）病变主要沿支气管血管束分布；（3）广泛的磨玻璃样影（范围超过网格影）；（4）大量微结节（双侧，上肺分布为主）；（5）散在的囊泡影（多发，双侧，远离蜂窝肺区域）；（6）弥漫性马赛克征/气体陷闭（双侧、三叶或多肺叶受累）；（7）支气管肺段/肺叶实变。除外其他疾病。

1.3中医诊断标准

参照中医药学院教材《中医内科学》[7]“肺痿”、“咳嗽”、“喘证”等章节而拟定以下标准：气短，动则喘甚，咳嗽，咳吐涎沫，清稀量多，口不渴，形寒肢冷，小便数或遗尿，舌质暗红或紫暗，舌下脉络丛曲张，苔少或剥脱，脉虚或细涩。

1.4纳入与排除标准

1.4.1纳入标准 符合上述诊断标准，即可纳入试验病例。

1.4.2排除标准 对本试验药物过敏者；合并有严重的心脑血管、肝、肾、造血系统及糖尿病等疾病的患者；各种精神类疾病者；严重创伤或大手术者；符合纳入标准，但未按规定用药，无法判断疗效或资料不全影响疗效判断者；不能合作或正在参加其他药物试验者。

1.4.3病例的剔除和脱落 未能按规定服药及接受相关治疗，无法判断疗效以及资料不全等影响疗效判断者；观察中出现自然脱离、失访者；受试者依从性差、发生严重事件或对药物及相关治疗过敏者，不宜继续接受试验病例，自行退出者，均视为脱落者。

2　研究方法

2.1治疗方法

2.1.1药物组成 熟地黄20 g，鹿角胶10 g、麻黄6 g，肉桂4 g，白芥子10 g，炮姜10 g，炙甘草10 g，三七粉2 g，当归10 g，红景天10 g，桃仁10 g，川芎10 g，丝瓜络10 g。上述13味药物加水1 000 ml，浸泡1 h，水煎至300 ml，分早晚两次温服。

2.1.2给药方法 对照组：乙酰半胱氨酸片0.6 g Tid，如有明显气短及胸部CT表现渗出明显者可酌情口服强的松，如有明显感染者酌用抗生素。治疗组：在与西药对照组相同的基础上加用温阳化瘀方日1剂，水煎300 ml，分早晚两次温服。两组患者均以治疗后一个月为一疗程，共行三个疗程治疗。

2.2观察指标

综合临床疗效：对肺间质纤维化的症状、体征、实验室检查及影像学检查等重要参考指标，治疗前后各进行一次综合判断；中医症候积分：针对肺间质纤维化患者气短、喘息、咳嗽、咳痰、乏力、形寒肢冷、舌下脉络丛曲张等主要中医学症状，治疗前后分别各进行一次评分；肺功能：记录两组患者治疗前后VC、TLC、DLCO占预计值的百分比。

2.3统计学方法

数据处理均采用统计软件SPSS 15.0进行统计分析，计数资料用X2检验，等级资料用秩和检验，计量资料用配对样本t检验，独立样本t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

3　疗效观察

3.1疗效评定标准

3.1.1综合临床疗效判断标准 参照Watters等制定的综合评分法：综合得分差值＝治疗前综合得分－治疗后综合得分,显效：综合得分差值≥20分；进步：10分≤综合得分差值＜20分；稳定：-10分≤综合得分差值＜10分；无效：综合得分差值＜10分。

3.1.2中医症候积分判断标准 参照《中药新药临床研究指导原则》[8]制定中医症候积分判断标准。

3.1.3肺功能指标评定 比较两组患者治疗前后VC、TLC、DLCO占预计值的百分比的改变，进行统计学处理。

3.2结果

表1　两组患者一般资料比较

表2　两组综合疗效比较（例，±s）

表2　两组综合疗效比较（例，±s）

组别 　　例数 　　显效 　　进步 　　稳定 　　无效 　　显效率 　　有效率试验组 　43 　8 　14 　18 　3 　18.60% 　93.03%对照组 　37 　2 　5 　19 　11 　4.26% 　70.27%

3.2.1综合疗效比较 见表2。在综合疗效方面：试验组共43例，显效8例，进步14例，稳定18例，无效3例 ，显效率18.60%，有效率93.03%；对照组共37例，显效2例，进步5例，稳定19例，无效11例，显效率4.26%，有效率70.27%。经X2检验，实验组综合疗效优于对照组（P=0.007＜0.05）。

表3　两组中医单项症状积分比较（±s）

表3　两组中医单项症状积分比较（±s）

症状和体征试验组（n = 5 3 ） 　　对照组（n = 4 7）治疗前（分） 治疗后（分） 治疗前（分） 治疗后（分）气短 　3 . 6 9 ± 0 . 8 9 　2 . 0 1 ± 0 . 2 3　3 . 7 7 ± 0 . 7 9 　3 . 0 0 ± 1 . 0 3咳嗽 　3 . 3 3 ± 1 . 3 9 　2 . 0 7 ± 0 . 9 8　3 . 2 9 ± 0 . 4 8 　3 . 0 8 ± 0 . 3 2咯痰 　1 . 6 9 ± 1 . 5 7 　1 . 5 0 ± 0 . 8 9　1 . 6 9 ± 1 . 4 7 1 . 5 2 ± 1 . 5 3乏力 　2 . 5 0 ± 1 . 4 2 　1 . 4 2 ± 1 . 0 8　2 . 3 9 ± 1 . 7 8 　2 . 3 8 ± 1 . 6 9

表4　两组肺功能比较（±s）

表4　两组肺功能比较（±s）

组别 检测时间 例数 VC（%） 　TLC（%） 　DLCO（%）试验组 治疗前 　43 　66.09±16.11 60.12±13.58 41.66±16.77治疗后 　43 　66.70±13.32 61.52±14.23 47.57±15.38对照组 治疗前 　37 　63.88±17.02 62.99±12.89 42.04±16.46治疗后 　37 　63.68±14.69 62.78±13.79 41.95±19.32

3.2.2中医单项症状积分比较 见表3。在中医单项症状积分方面：（1）治疗前，釆用两独立样本t检验分别对两组患者各中医单项症候积分进行比较，试验组与对照组差异无统计学意义（P均＞0.05），具有可比性。（2）治疗后，采用配对样本t检验对两组组内治疗前后的差异进行比较，两组在改善患者气短症状上均有统计学意义（P均＜0.05），而在改善咳痰症状上均无统计学意义（P均＞0.05），此外，试验组在改善患者咳嗽、乏力症状上有统计学意义（P均＜0.05），对照组则无统计学意义（P均＞0.05）。（3）治疗后，釆用两独立样本t检验对两组患者各中医单项症候积分进行比较，试验组在改善患者气短、咳嗽、乏力症状方面与对照组相比差异明显（P均＜0.05），而在改善咳痰症状上均无统计学意义（P=0.566＞0.05）。

3.2.3肺功能相关指标比较 见表4。在肺功能方面：（1）治疗前，釆用两独立样本t检验分别对两组患者肺功能相关指标进行比较，试验组与对照组差异不显著（P均＞0.05），具有可比性。（2）治疗后，采用配对样本t检验对两组组内治疗前后的差异进行比较，两组患者VC、TLC治疗前后差异无统计学意义（P均＞0.05）；试验组DLCO治疗前后改善明显，具有统计学意义（P=0.048＜0.05），而对照组则无统计学意义（P=0.897＞0.05）。（3）治疗后，釆用两独立样本t检验对两组患者肺功能相关指标进行比较，两组患者VC、TLC差异无统计学意义（P均＞0.05），而DLCO差异具有统计学意义（P=0.039＜0.05），表明试验组能够改善患者DLCO。

4　讨论

IPF 是一种慢性、进行性、纤维化性间质性肺炎，其以弥漫性肺泡炎、肺泡单位结构紊乱以及双肺间质纤维化伴蜂窝状改变为病理特征，且无药物可治愈。以往常规应用的糖皮质激素、秋水仙碱、干扰素、波生坦等治疗药物已成为指南中强烈不推荐药物[9]。目前现代医学对肺间质纤维化的病理机制尚不明确。自2014年来，以细胞因子和相关蛋白[10]为代表的微观研究为临床治疗IPF提供了新的靶点。虽然新药吡非尼酮和尼达尼布可以缓解轻中度IPF患者的纤维化进程，但现阶段现代医学对IPF发病机制的理解仍处于混沌的多种研究的探索时代，IPF形成过程的复杂性决定了单一特异性靶向药物作用的局限性[11]。因此，如何控制患者病情发展与恶化，改善患者临床症状，延缓患者肺功能下降，提高患者生存质量，是目前肺间质纤维化治疗所关注的关键问题。随着现代医学对本病研究的不断深入，中医药在本病的治疗中显示出一定的潜力和优势。近年来许多学者应用中医中药对肺间质纤维化进行治疗和干预，无论是缓解疾病本身，还是减轻患者症状或提高患者生活质量方面都发挥了重要的作用[12-14]。

经过长期的临床实践，认为“虚、痰、瘀”概括了特发性肺间质纤维化病因病理要点，病性多为本虚标实，本虚可分气虚、阴虚、阳虚，标实主要为痰浊、血瘀，以及“肺络痹阻”，其中阳虚血瘀是本病重要的病理因素，各种病理因素相兼为病。温阳化瘀方由熟地黄20 g、鹿角胶10 g、麻黄6 g、肉桂4 g、白芥子10 g、炮姜10 g、炙甘草10 g、三七粉2 g、当归10 g、红景天10 g、桃仁10 g、川芎10 g、丝瓜络10 g组成。本方由古方“阳和汤”加减组成，秉承“病痰饮者，当以温药和之”，“瘀血为阴邪，非温不散”之古训，温阳散寒、活血化瘀。方中以方中重用熟地，配合血肉有情之鹿角胶，温阳补血，填精益髓，共为君药；在此基础上加用炮姜、炙甘草健脾温阳，使脾肾之阳充盛，为臣药；佐以麻黄、白芥子、丝瓜络通经活络，以及当归、红景天、桃仁、川芎、三七粉活血化瘀，与诸温和药配合，可以开腠理，散寒结，引阳气由里达表，通行周身，炙甘草使，解毒而调诸药。综观全方，温阳补血与活血通络并用，化痰与通络相伍，益精气，扶阳气，化寒凝，通经络，温阳补血与治本，化痰通络以治标，犹如日照当空，阴霾自散。

本研究表明，温阳化瘀法治疗阳虚血瘀型IPF患者，可以改善患者咳嗽、气短等临床症状；改善患者一氧化碳的弥散量（DLCO），提高运动耐量。本课题较为系统的观察和研究温阳化瘀法的疗效机理，对丰富阳虚血瘀型特发性肺间质纤维化的辨治理论，阐明其实质，提高临床疗效，开发有效方药是十分有益的。本研究由于时间、条件及经费的限制，在临床观察研究中，未能进行大样本量及多项理化检查的随机对照研究，同时也未能对治疗后患者进行长期的跟踪随访，存在不足之处。今后课题组将完善研究方案，加大样本含量，进行多中心研究，以期更全面的对该药疗效进行系统评价。

参考文献

[1] Ganesh Raghu，Bram Rochwerg，Yuan Zhang，et al．An official ATS/ERS/JRS/ALAT clinical practice guideline： treatment of idiopathic pulmonary fibrosis An update of the 2011 clinical practice guideline[J]． Am JRespir Crit Care Med，2015，192（2）：e3-e19．

[2]葛均波，徐永建． 内科学[M]． 8版． 北京：人民卫生出版社，2014：89．

[3]中华医学会呼吸病学分会间质性肺疾病学组． 我国间质性肺疾病临床和基础工作的回顾与展望[J]． 中华结核和呼吸杂志，2013，36（12）：911．

[4]Hunninghake GW． Antioxidant the rapyforidiopathic pulmonary fibrosis[J]． Nengl J Med，2005（352）：2285-2287．

[5]付松泉，闫亚男，傅松波． 乙酰半胱氨酸联合泼尼松治疗特发性肺间质纤维化患者疗效[J]． 临床荟萃，2015，30（1）：38-40．

[6]Raghu G，Collard H R，Egan JJ，et al． An official ATS/ERS / JRS/ALAT statement：idiopathic pulmonary fibrosis：evidencebased guidelines for diagnosis and management[J]． Am J Respir Crit Care Med，2011，183（6）：788-824．

[7]周仲英． 中医内科学[M]． 北京：中国中医药出版社，2007：119-125．

[8]中华人民共和国卫生部． 中药新药临床研究指导原则[S]． 北京：中国医药科技出版社，1997：54-57．

[9]蔡后荣． 2011年特发性肺纤维化诊断和治疗循证新指南解读[J]．中国呼吸与危重监护杂志，2011，10（4）：313-316．

[10]耿艳艳，周植星，胡倩倩． 特发性肺纤维化治疗靶点及药物研究进展[J]． 中国新药杂志，2015，24（1）：46-51．

[11]刘建，张心远，王玉光． 特发性肺纤维化发病机制研究的变迁和现状[J]． 医学综述，2015，21（2）：207-210．

[12]刘旻，赵启亮，刘贵颖． 中药治疗特发性肺纤维化103例生存预后的回顾性分析[J]． 世界中西医结合杂志，2015，10（2）：229-232．

[13]陈明虎，刘旻． 温阳理气、活血化痰辨治特发性肺纤维化体会[J]．山东中医杂志，2015，34（11）：882-883．

[14]李壮花，董瑞，信富荣． 养阴益肺通络丸治疗特发性肺纤维化疗效观察[J]． 辽宁中医药大学学报，2015，17（11）：163-165．

Randomized Controlled Trial:Therapeutic Observation of WenYang HuaYu Decoction in the Treatment of 80 Cases With Pulmonary Interstitial Fibrosis

WANG Qingjun1LI Ping2LIU Xiao1, 1 Health Care Division, Shandong Province Tai’an City Hospital of Traditional Chinese Medicine, Tai’an 271000, China, 2 Respiratory Department

[Abstract]Objective To observe the curative effect of Wenyang Huayu methods on patients with pulmonary interstitial fibrosis. Methods Total 80 ulmonary fibrosis patients belong to Yangxu Xueyu were randomly assigned into 2 groups. Both groups were given acetylcysteine 0.6 g Tid. The patients in treatment group were given Wenyang Huayu Chinese medicine. The treatment course was 10 days and the experiment prolonged for 3 courses. The Comprehensive clinical curative efiect judgment, TCM syndrome integral, Lung function were compared between groups before and after treatment. Results The Comprehensive clinical curative effect judgment, TCM syndrome integral, Lung function in treatment group were significantly better than that in control group (P＜0.05). Conclusion There was curative effect of Wenyang Huayu Method in treating patients with idiopathic pulmonary interstitial fibrosis by improving clinical symptoms, DLCO and lung function of patients.

[Key words]Wenyang Huayu Method, Pulmonary interstitial fibrosis, Yangxu Xueyu

通讯作者：李平，E-mail：lipinglp1992@163．com

doi：10．3969/j．issn．1674-9308．2016．03．138

【文章编号】1674-9308（2016）03-0193-04

【中图分类号】R563

【文献标识码】A

作者单位：1 271000 山东省泰安市中医医院保健科；2呼吸科