痛风治疗药物的研究进展

沈小莉，张廷剑，刘 瞳，陈家润

（1．广东食品药品职业学院，广东 广州 510520； 2．中国医科大学药学院，辽宁 沈阳 110122；3．广东省食品药品监督管理局审评认证中心，广东 广州 510080）

痛风治疗药物的研究进展

沈小莉1，张廷剑2，刘 瞳2，陈家润3

（1．广东食品药品职业学院，广东 广州 510520； 2．中国医科大学药学院，辽宁 沈阳 110122；3．广东省食品药品监督管理局审评认证中心，广东 广州 510080）

随着人们生活水平的提高及饮食结构的改变，高尿酸血症及痛风的发病率明显升高，且有年轻化的趋势，已成为严重威胁人类健康的主要疾病。该文综述了痛风的发病机制、现有的各类抗痛风药物及其最近研究进展，旨在提高对痛风的认识及治疗水平，并为后续痛风治疗药物研究提供理论基础。

痛风；高尿酸血症；治疗；进展

痛风（gout）是由于长期高尿酸血症（hyperuricemia）导致尿酸盐沉积于关节和软组织而形成的一组异质性、代谢类疾病[1]。由于尿酸酶（uricase）基因的错义突变（missense mutations），人和类人猿（great apes）缺乏普遍存在于其他哺乳动物体内的尿酸酶，不能将尿酸分解成水溶性更好、更容易排泄的尿囊素（allantoin），同时肾脏又有较强的尿酸重吸收能力，其结果是血尿酸水平较其他哺乳动物高，痛风因此成为人和类人猿所特有的一类代谢性疾病[2－3]。痛风的临床表现为反复发作的急性关节炎、痛风石沉积、痛风性慢性关节炎和关节畸形，常累及肾脏，引起慢性间质性肾炎、肾结石等[4]。痛风分为原发性痛风和继发性痛风[1，5]。原发性痛风由先天性嘌呤代谢缺陷引起，常伴随肥胖、高血压、高血脂等。继发性痛风可由多种因素引起，如铅中毒、肾功能障碍及某些药物的使用，其中利尿药的使用是引起继发性痛风的一个重要因素。

1 痛风的发病机制

1．1 人体的尿酸平衡

尿酸是人体内嘌呤代谢的终产物，解离常数(pKa)为5．75，在血浆（pH＝7．4）中主要以盐的形式存在。人体内尿酸有外源性和内源性两个来源。体内尿酸中外源性尿酸占20%，食物中摄入的嘌呤在体内几乎都转变成尿酸；内源性尿酸占80%，是体内尿酸生成增多的首要因素，嘌呤合成增多和分解加速都可造成内源性尿酸增多。

人体内的尿酸盐有2／3经肾脏排泄，1／3经肠道排泄，在大肠内被细菌分解。研究发现，肾脏尿酸盐转运模式为肾小球的滤过、肾小管的重吸收、肾小管的分泌及分泌后的重吸收，最终经尿排泄的尿酸为滤过尿酸的10%。由于尿酸在肾小球几乎全部被滤过，因此，干预肾小管分泌和重吸收过程可影响尿酸排泄[6]。

成人体内尿酸池（body pool ofurate）约为1 g，转化率为60%，即每天产生和排除600 mg，达到动态平衡[7]。当某些病变因素使尿酸生成增多或（和）排泄减少，动态平衡被打破，血尿酸浓度达到阈值时，就会形成高尿酸血症，其中5%～12%的高尿酸血症患者会最终发展成痛风。

1．2 尿酸生成增多

尿酸生成过多所引起的高尿酸血症占发病率的15% ～20%。尿酸生成增多可分为原发性和继发性[8]。原发性尿酸生成增多的主要因素是酶的缺陷，从而影响嘌呤代谢的反馈调节和尿酸合成。酶缺陷有以下几种表现[1]：磷酸核糖焦磷酸合成酶（PRPPS）活性增高；次黄嘌呤－鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）部分缺乏，使鸟嘌呤转变为鸟嘌呤核苷酸、次黄嘌呤转变为次黄嘌呤核苷酸减少，从而减弱了对嘌呤代谢的负反馈调节作用；黄嘌呤氧化酶（XO）活性增加。继发性尿酸生成增多的影响因素有酶的缺陷，嘌呤核苷酸分解加速等。

1．3 尿酸排泄减少

尿酸排泄减少是高尿酸血症和痛风的主要发病机制，发病率为80% ～85%[9]。尿酸排泄减少的主要原因是尿酸在肾小管分泌和重吸收的异常。肾脏首先通过Na＋依赖型单羧酸离子转运体SLC5A8和SLC5A12以及双羧酸转运体SLC13A3在肾管状细胞中富集单羧酸和双羧酸离子，然后借助尿酸盐阴离子交换器（urate－anion Transporter－1，URAT1）和有机阴离子转运器4（OAT4）与肾小管管腔中的尿酸离子进行交换而重吸收尿酸。顶膜上的果糖转运体SLC2A9v2（GLUT9v2）在尿酸重吸收中也扮演着重要角色，重吸收的尿酸可通过果糖转运体 SLC2A9v1（GLUT9v1）离开管状细胞。多药物抵抗蛋白4（MRP4）、ATP结合转运蛋白G超家族成员2（ABCG2）、电压依赖型有机阴离子转运器1（Voat1／NPT1）则在尿酸分泌中发挥重要作用。OAT1和OAT3也参与尿酸的转运，但转运方向目前尚不明确。SLC2A9，ABCG2，URAT1，NPT1及OAT4的基因变异与痛风病关系密切[10]。其中URAT1是有机阴离子转运体家族中的一员，由SLC22A12基因编码[3]，是促尿酸排泄剂类抗痛风药物的重要靶点[11]，也是目前促尿酸排泄剂研究的热点。1．4 尿酸盐结晶引起的炎症反应

沉积在关节腔或软组织中的尿酸盐结晶被吞噬细胞、白细胞吞噬后，可破坏细胞的溶酶体等细胞器，释放出蛋白水解酶、激肽、组胺、趋化因子等物质，引起局部血管扩张和通透性增加、血浆渗出、白细胞聚集等炎症反应，炎症细胞释放白细胞介素（IL－21，IL－26）、肿瘤坏死因子（TNF）等细胞因子，激活环氧化酶－2（COX－2）合成前列素类，使炎症范围进一步扩大[12]。

2 痛风的治疗药物

2．1 抗急性痛风性关节炎药

秋水仙碱：其治疗痛风主要与抑制中性白细胞对尿酸盐结晶的吞噬作用有关。作用机制为形成一种微管蛋白即秋水仙碱二聚物覆盖于微管的集合末端，干扰吞噬物向溶酶体转运，还能阻断趋化因子的释放，减少多形白细胞的流动和粘连，抑制酪氨酸磷酸化及白三烯B4的产生。在急性发作的24～48 h服用，疗效较好。然而秋水仙碱的胃肠道反应发生率较高，约80%的患者在治疗剂量下会出现恶心、腹泻、呕吐、胃肠不适等症状，因此，在痛风治疗上受到较大的限制[9，13]。

非甾体类抗炎药（NSAIDs）：是治疗痛风急性发作的首选药，能显著缓解痛风引起的症状。常用药物有吲哚美辛（indomethacin）、萘普生（naproxen）、舒林酸（sulindac）等，化学结构式见图1。

图1 急性痛风治疗药物的化学结构式

糖皮质激素和促肾上腺皮质激素：只在非甾体类抗炎药和秋水仙碱无效或禁忌时使用，可迅速缓解急性发作，但停药后易出现“反跳”，不宜长期使用。

2．2 尿酸酶类似物

尿酸酶可催化尿酸进一步代谢，氧化生成尿囊素(见图2)。相对于尿酸，尿囊素是一种水溶性更好、更容易被肾脏排泄的代谢物，其水溶性为尿酸的5～10倍。人体内由于没有尿酸酶而无法实现这一转化过程，使自身容易发生高尿酸血症或痛风[14]。

图2 尿酸酶催化尿酸代谢途径

这类药物以拉布立酶（rasburicase）和 pegloticase（krystexxa or puricase）为代表。拉布立酶是由赛诺菲公司研发的重组黄曲霉尿酸氧化酶（recombinant aspergillus flavus urate oxidase），2001年6月在德国和英国首次上市，2002年 7月由美国食品药物管理局（FDA）核准上市，用于治疗儿科白血病、淋巴瘤和恶性实体肿瘤治疗中续发的尿酸水平升高。临床使用表明，拉布立酶能够快速降低血清尿酸水平，溶解痛风石，对高尿酸血症疗效较别嘌呤醇显著，尤其适用于不耐受常规疗法的患者，但拉布立酶具有很高的免疫原性，容易引起超敏反应。此外，其半衰期短，仅为18 h，需反复给药，由于价格昂贵，不利于临床广泛使用[15]。Pegloticase是由Savient Pharmaceuticals公司开发的一种聚乙二醇尿酸酶，2010年9月FDA批准上市，用于不能适应或忍受常规治疗痛苦的成人痛风患者[16－17]。

2．3 XO抑制剂（xanthine oxidase inhibitors）

别嘌呤醇（allopurinol）于20世纪60年代上市，作用机制是通过抑制XO，阻断次黄嘌呤向黄嘌呤和尿酸转化，从而降低血尿酸浓度，抑制痛风。别嘌呤醇在体内约有70%经肝脏代谢为有活性的别黄嘌呤，别嘌呤醇和别黄嘌呤均可抑制XO，使尿酸生成减少。该药为嘌呤结构类似物，使用后可能引起一些严重的不良反应，如暴发性肝炎、肾功能衰竭和史蒂文斯－约翰逊综合征等[18]。

非布司他（febuxostat）是由日本Teijin公司研制的非嘌呤类XO抑制剂，半数抑制量(IC50)值为1．8 nmol／L，其活性比别嘌呤醇提高了3～4个数量级。相比于别嘌呤醇，不仅活性大幅度提高，而且还避免了嘌呤类XO抑制剂的严重不良反应，2008年于欧洲上市，2009年于美国上市。

Topiroxostat（FXY－051）是日本 Fuji Yakuhin公司研制的二吡啶三氮唑类衍生物（Ki＝5．7×10－9mol／L），为竞争性XO抑制剂，通过Mo—O—C键与黄嘌呤氧化还原酶(XOR)形成紧密复合物，抑制XO的活性，发挥抗痛风疗效[19]，2013年9月在日本上市。

Y－700为Welfide公司研制的芳基吡唑衍生物，作用机制和非布司他相同，IC50值为 4．3～6．5 nmol／L。该化合物曾进入Ⅱ期临床研究，但目前相关研究已经终止。

Song等[20]通过电子等排原理将非布司他的苯环用吲哚环替代，设计合成一系列2－（吲哚－5－基）噻唑类 XO抑制剂，其中活性最好的化合物 IC50值达3．5 nmol／L，目前处于临床研究中。

Evenäs等[21]经高通量筛选得到了一系列的嘧啶酮类化合物，该类化合物能可逆、竞争性地抑制XO，对人的XO的抑制活性达到纳摩尔级，目前临床研究中。

Wang等[22]利用电子等排原理设计合成了系列异恶唑（isoxazole）类和1－羟基咪唑（1－hydroxy－imidazoles）类的XO抑制剂，均表现出较好的活性。其中1－羟基咪唑系列化合物1－位的羟基可以与XO形成一个额外的氢键作用，使活性进一步提升，体外活性略优于非布司他，目前处于临床前研究阶段[23]。

一些天然产物提取物也有较好的XO抑制活性。研究报道，从台湾相思树的枝干中提取的黄酮类化合物 okanin，melanoxetin，luteoin（木犀草素）均表现出较好的 XO抑制活性，其中 okanin活性最好，IC50值为 0．076 μmol／L，活性远强于别嘌呤醇（IC50值为4．784 μmol／L）[24－25]，见图3。

图3 XO抑制剂类药物的化学结构式

2．4 促尿酸排泄剂（uricosuric agents）

促尿酸排泄药的作用机制主要是抑制尿酸盐在近曲小管的主动再吸收，增加尿酸盐的排泄而降低血中尿酸浓度，促进尿酸盐溶解，主要包括丙磺舒（probenecid）、磺吡酮（sulfinpyrazone）、洛沙坦（losartan）和苯溴马隆（benzbromarone）等。此外，碳酸氢钠可通过碱化尿液，促进尿酸排泄，亦可以用于痛风的治疗[26]。

苯溴马隆是20世纪60年代由法国Labaz公司开发的尿酸排泄促进剂，1971年在德国上市。曾被认为是最有潜力的促尿酸排泄剂，但由于具有潜在的肝毒性而被欧洲一些国家限制使用，国内仍作为促尿酸排泄的主要药物在临床广泛使用。研究表明，苯溴马隆可同时作用于 URAT1，果糖转运体 SLC2A9（fructose transporter SLC2A9或称GLUT9）和OAT4发挥强大的促尿酸排泄活性[10]，见图4。研究发现在苯溴马隆苯并呋喃环的5位或6位引入氟原子，促尿酸排泄活性依然保留，且有望提高其代谢稳定性，降低其肝毒性[27－28]。

美国 Ardea Biosciences公司在开发抗艾滋病药RDEA806时发现其表现出较好的降血尿酸活性，进一步研究发现，真正发挥降血尿酸活性的是其代谢物lesinurad（RDEA594）[16，29]。lesinurad无抗艾滋病活性，却能选择性地作用于URAT1，抑制尿酸重吸收，促进尿酸排泄，故Ardea Biosciences公司尝试其开发为新型促尿酸排泄剂[30]。2012年阿斯利康公司收购 Ardea Biosciences公司以后继续lesinurad的开发，并于2015年12月获FDA批准，成为第1个上市的选择性的URAT1抑制剂。

图4 促尿酸排泄剂类药物的化学结构式

3 展望

随着人们生活水平的提高，大量的嘌呤被摄入体内，另外人体内参与嘌呤代谢的某些酶的异常及基因变异，导致痛风的发病率逐年升高，且有明显的年轻化趋势。随着对痛风发病机制的研究和相关药物的研发，目前已有一些药物运用于临床，但是总体而言，痛风的治疗药物依然种类较少，数量有限，且许多药物不良反应较多、生物利用度低、耐受性差，故寻找高效、毒副作用小、从源头上阻断痛风发生的药物已是当前的研究重点。非布司他和lesinurad等高效治疗痛风药物的相继上市使研究者信心倍增，将抗痛风药物的研究引入了更广阔的领域，相信在不远的将来有更多高效、低毒的抗痛风药物问世。

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Research Progress in the Treatment of Gout

Shen Xiaoli1,Zhang Tingjian2,Liu Tong2,Chen Jiarun3
(1．Guangdong Food and Drug Vocational College,Guangzhou,Guangdong,China 510520; 2．School of Pharmacy,China Medical University,Shenyang,Liaoning, China 110122; 3．Center for Evaluation and Certification,Guangdong Food and Drug Administration,Guangzhou,Guangdong,China 510080)

With the development of the living standard and the changes of diet composition,the incidence of hyperuricemia and gout is rising and the trend of incidence among the age groups keeps getting younger,which represent a great threat to human health．In this review,we discussed the pathogenesis of gout,all kinds of therapeutic drugs and recent research progress,aimed at improving the level of the understanding and treatment of gout,and providing the theoretical basis for follow－up research on gout therapeutic drugs．

gout;hyperuricemia;treatment;progress

R971＋．1

A

1006－4931(2016)09－0001－05

沈小莉，硕士研究生，主管药师，研究方向为药品研发、药品注册法规，（电话）020－28854911（电子信箱）shenxiaoli1222＠163．com。

2016－01－14；二次

2016－03－29)