Na+，K+-ATPase α1亚单位表达的研究进展

景兴慧，李晓果，刘波，王俊峰，高原

(遵义医学院珠海校区生理学教研室，广东 珠海 519041)



Na+，K+-ATPase α1亚单位表达的研究进展

景兴慧，李晓果，刘波，王俊峰，高原

(遵义医学院珠海校区生理学教研室，广东 珠海 519041)

Na+，K+-ATPase不仅具有离子泵功能还有信号转导功能，α1亚单位被认为是维持细胞形态、钠离子浓度梯度和渗透平衡的持家基因，Na+，K+-ATPase α1与细胞外强心甾类固醇结合后与细胞内的激酶相互作用，激起细胞内信号转导的级联反应，从而发生相应的生理病理变化，现就Na+，K+-ATPase α1亚单位表达对细胞的影响作一综述。

Na+，K+-ATP酶；α1亚单位；氧自由基

Na+，K+-ATP酶即钠泵，广泛存在于真核细胞膜上，在生理过程中通过离子泵的功能参与维持细胞内外渗透压、全身体液平衡、细胞膜电位稳态以及动作电位的产生[1]，还具有信号转导功能[2-3]，其信号转导功能主要由Na+，K+-ATPase α亚基参与信号传递[4]。α亚单位是Na+，K+-ATPase 的主要功能单位,是一跨膜蛋白，上有可刺激或抑制该酶活性的几乎所有结合位点，包括膜内侧的ATP催化区和膜外侧的洋地黄结合位点。在哺乳动物体内的α亚单位存在α1、α2、α3、α44种亚型，且各型在各种组织内表达有所不同[5]。其中α1(Na+，K+-ATPase α1)亚单位在各种组织中广泛表达，被认为是维持细胞膜内外钠浓度梯度、细胞形态和渗透平衡的持家基因，在动物的渗透压调节过程中起着重要的作用[6]。动物缺少α1基因在胚胎时期就会死亡[7]。目前关于Na+，K+-ATPase α1在细胞信号传导及各类功能失调疾病中研究增多，现将Na+，K+-ATPase α1亚单位的研究进展作一综述。

1 Na+，K+ -ATPase α1亚单位的结构与分布

Na+，K+-ATPase α1具有10个跨膜结构(transmembrane segment，M1～M10)， N末端和C末端都面向细胞内，另外还包含二个胞浆结构域即：第二个胞浆结构域(the second cytosolic domain，CD2)和第三个胞浆结构域(CD3)；加上三个独特的胞浆功能结构域[8],其中执行结构域A domain包括N末端和CD2(即连接跨膜螺旋M2和M3的部分)；磷酸化结构域P domain是一个高度保守的磷酸化结构域，靠近膜并相对分离N domain；核苷酸结合结构域N domain是核苷酸一个结合部位。α1有E1和E2构象,在转运循环过程中，当A domain转动时，会带动N domain上升从而关闭N domain，所以在E1、E2转化过程是一个伴随着A、N、P的相对开/关的循环过程。

原卫清等[9]采用分子生物学RT-PCR技术及免疫组织化学技术研究正常SD大鼠各组织内钠泵α亚单位异构体mRNA及蛋白表达水平及分布情况，研究发现Na+，K+-ATPase 在mRNA水平及蛋白表达水平并不完全一致，但总的来说，α1亚单位普遍存在，在心肌、肾脏及肾上腺中的表达强于其他亚单位，尤其是肾脏中的主要存在形式。存在于精子上的 Na+，K+-ATPase α1亚单位均匀分布在精原、粗线期精母、圆形精子细胞,且几乎遍布附睾头及附睾尾部精子的鞭毛部[10]。

2 Na+，K+ -ATPase α1亚单位信号转导

α1亚单位作为催化亚基，上面有钠钾离子和ATP的结合位点[11]；而强心甾体(Cardiotonic steriods，CTS)是Na+，K+-ATPase特异性配体[12-13],也结合在α1上[14-16]。体外实验使用CTS分析示Na+，K+-ATPaseα1亚单位和Src之间至少是两个位点的结合，α1亚单位的CD2和CD3(CD2和CD3分别位于α1亚单位A结构域和N结构域)分别与Src的SH2和SH3结合。Na+，K+-ATPase α1可以在细胞内通过几种不同的方式来调控Src和Src相关信号通路。同时认为Na+，K+-ATPase α1跟Src的SH2和SH3结合依赖α1构象变化[1]。具体地讲，即El构象的α1(NEM或是寡霉素能使α1构象固定在E1)，能使Src保持在失活性状态，而E2构象的α1(ouabain结合或是去除细胞外K+)能够激活Src[17]。Na+，K+-ATPase α1和Src的相互作用使Src保持在非活性状态[18]。

近期的研究显示，α1亚单位能和大量的蛋白，如arrestin，spinophilin，GPCR，14-3-3

Epsilo,adaptor protein-1,ankyrin相互作用，并影响蛋白的基因表达、运输和信号转导。这些蛋白通过与Na+，K+-ATPase α1的N末端结合和Na+，K+-ATPase α1的CD2或是CD3部位相结合来发挥作用。功能方面：这些蛋白对Na+，K+-ATPase α1功能的影响表现在：调节Na/K-ATPase运输的蛋白；这些蛋白能和Na+，K+-ATPase α1动态地结合，从而影响钙离子信号通路或是其他的激酶活性。另外，Na+，K+-ATPase α1和Src结合能抑制Src活性，而ouabain则能通过Na+，K+-ATPase α1激活Src[19]，进一步激活下游的蛋白级联反应且影响细胞的生长、分化、凋亡和纤维化[20]。另有动物实验结果显示生理浓度的CTS激活Na+，K+-ATPase α1/Src受体复合物对调节心血管、肾脏功能起到重要作用。如果在活性氧压力下持续激活这一受体复合物则会导致很多疾病，如高血压、癌症、紫癜前期、肾病、充血性心力衰竭和糖尿病[11]。因此这个新型的Na+，K+-ATPase α1/Src受体复合物可作为一个新的药物靶点，从而开发激动剂和拮抗剂，这对于治疗心血管、肿瘤等疾病将是一个全新的领域。

3 Na+，K+ -ATPase α1亚单位表达的相关功能研究

3.1 在年龄发展中的表达变化

年龄变化与最持久的老化理论紧密联系，在细胞进一步地发展“磨损”，线粒体受伤后，产生大量的氧自由基，氧自由基通过增加细胞凋亡和/或DNA突变诱发老龄化相关性器官功能退化和癌症发生，如老年痴呆，骨质疏松症、动脉粥样硬化及凋亡通路突变导致的癌症。引起组织及器官结构及功能的改变[21]。也有文献报道老龄化是全身的炎症过程，系统炎症与冠心病、糖尿病、多种硬化症等多数疾病的病理过程有关[22]。

在没有其他年龄相关的疾病条件下，肾脏尤其易受到年龄的影响[23]。随着年龄的增长，肾小球硬化、萎缩、间质纤维化增加，一般来说肾单位数量进行性地减少[24]。这些变化导致肾小球滤过率、药物排泄、肾素反应均降低，这些均加速肾脏疾病的发生。男女之间发生慢性肾脏疾病是不同的，女性在更年期雌激素水平下降后更容易发生慢性肾脏疾病[25]。Na+，K+-ATPase 改变联系多种年龄相关性的病理变化的发生[26]。基于Na+，K+-ATPase及Na+，K+-ATPase α1的重要作用。Silva E等[23]运用13周、52周、91周Wistar Kyoto (WKY)大鼠分别从近端肾小管、肾皮质、肾髓质取材了解Na+，K+-ATPase 及Na+，K+-ATPase α1活性及表达在年龄发展中的表达变化，研究结果显示：与13周相比，91周近端小管和肾皮质Na+，K+-ATPase活性显著减少，但Na+，K+-ATPase α1蛋白表达量没有降低；在肾髓质，即使52周、91周的大鼠Na+，K+-ATPase α1蛋白量随时间延长继续增加， Na+，K+-ATPase活性仍没有明显变化，这可能与活性氧介导蛋白质羰基化的作用有关。提示Na+，K+-ATPase在肾脏的调节方面受老龄化及活性氧的影响。

近年来，低龄化人群听力损失发病率逐渐增加，这种现象引起耳鼻喉科医生们的重视。研究表明内向整流型K+通道Kir4.1(KCNJ10)受损会引起完全性的耳蜗内电位受损和耳聋，而KCNJ10功能受Na+，K+-ATPase α1、α2的影响。由于α1、α2亚基与内耳内、外淋巴K+循环密切相关，且Na+，K+-ATPase是细胞膜上多亚基的离子转运体，刘云[27]为研究α1、α2-Na,K-ATPase两种转运蛋白在C57BL/6J小鼠内耳组织中的表达及其随鼠龄增加其表达含量的变化，探讨其在年龄相关性听力损失(Age-related Hearing Loss,AHL)中的作用，采用免疫荧光组织化学技术检测α1、α2-Na,K-ATPase两种钠钾离子转运蛋白在4 周、14 周、26 周、48 周C57BL/6J小鼠耳蜗中的分布和表达量的变化，实时定量聚合酶链反应方法检测α1、α2-Na,K-ATPase两种离子转运蛋白在4 周、14 周、26 周、48 周C57BL/6J小鼠mRNA水平表达量的变化。结果显示：随着小鼠鼠龄的增加，小鼠耳蜗中α1、α2-Na,K-ATPase在蛋白质水平和mRNA水平的表达量逐渐减少，提示α1、α2-Na,K-ATPase呈年龄相关性表达减少或功能缺失可能在年龄相关性听力损失的发病中起着一定的作用[27]。Yang等[28]实验表明：12个月龄的C57BL/6J小鼠Na+，K+-ATPase α1不管是在mRNA水平或是在蛋白表达水平都明显低于1个月龄的C57BL/6J小鼠。Xiong等[29]研究发现长时间感觉神经听力性耳聋后α1、α2-Na,K-ATPase的mRNA 和蛋白的表达明显减少。以上的情况说明，α1、α2-Na,K-ATPase不管是在年龄相关听力损失或是在感觉神经听力性损失中都充当重要的角色。

3.2 在毒理发展中的表达变化

羰基镍可累及机体多种重要器官产生毒性效应。国外很多报道示镍可以诱导氧化应激发生，产生超氧阴离子自由基导致机体损伤，甚至会引起细胞突变、肿瘤发生。羰基镍作用于机体引起机体氧化应激损伤，导致机体的氧化与抗氧化系统的失衡，产生自由基、脂质过氧化产物丙二醛 MDA 等，进一步对细胞膜进行损伤[30]。 细胞膜离子通道蛋白Na+，K+-ATPase是细胞膜上的跨膜蛋白，不对称地镶嵌于细胞膜内，是最易受自由基攻击的众多部位之一。

Na+，K+-ATPase的损伤与自由基关系密切。王辉等[31]研究大鼠急性羰基镍中毒肝脏中Na+，K+-ATPase 活力变化与Na+，K+-ATPase α1基因表达变化，来探讨急性羰基镍中毒对肝脏的急性毒性作用及其中毒机制，实验结果表明：随着大鼠吸入不同浓度的羰基镍，肝脏中 Na+，K+-ATPase活力不同程度的降低。染毒后Na+，K+-ATPase活力在羰基镍各浓度组均从染毒后第1天开始降低，第3天降低最为明显，第7天时有所回升。氯气组也可以引起肝脏中Na+，K+-ATPase酶活力降低 以染毒后第3天最为严重。急性吸入不同浓度的羰基镍或氯气均抑制肝脏中 Na+，K+-ATPase α1基因表达，氯气染毒组和高浓度羰基镍染毒组两组均表现为染毒后第3天、第7天Na+，K+-ATPase α1基因降低最为明显。提示羰基镍可诱发肝组织氧化损伤，降低Na+，K+-ATPase活力和抑制Na+，K+-ATPase α1基因表达，各浓度组染毒第3天时肝脏损伤最为严重。羰基镍急性中毒抑制 Na+，K+-ATPase α1基因表达的原因可能是在一个复杂调控网络控制下的完整综合协调过程中任一环节所引起的，其深层次的原因需要通过进一步研究探索。

3.3 在癌症发展中的表达变化

近年来研究证实哺乳动物细胞膜表面Na+，K+-ATPase的高表达与癌的发生、发展和恶性程度密切关系，它对癌细胞的离子平衡、信号传递、能量代谢和形态结构起着重要的作用[32]。强心甙类药物是Na+，K+-ATPase的抑制因子，最新研究结果认为癌细胞膜表面Na+，K+-ATPase α1亚单位可能是一种新的抗癌药物靶点，对于Na+，K+-ATPase α1亚单位高表达的前列腺癌[33]、非小细胞肺癌[34]、神经胶质瘤[35]和乳腺癌[36]等细胞，强心甙类物质对其有良好治疗效果。在中国大陆地区恶性肿瘤死亡率仅次于胃癌和食道癌的肝癌，早期能明确诊断率低且手术切除率也很低，大多数晚期患者只能用药物化疗，但多种主要抗肿瘤药物随着用药时间的延长和患者自身情况的特异性出现多药耐药现象[37]。为了解决多药耐药现象，徐忠伟等[38]观察哇巴因联合Na+，K+-ATPase α1亚单位小干扰RNA(siRNA)对人HepG2肝癌细胞增殖和细胞周期的影响。分析人肝癌细胞系SMC7721、Bel7 402和HepG2、肝癌临床组织标本和正常肝组织细胞Na+，K+-ATPaseα1亚单位的表达情况。实验研究发现在临床肝癌组织标本中Na+，K+-ATPaseα1亚单位表达显著升高，在实验中的3种肝癌细胞株SMMC-7721、HepG2和Bel-7402 Na+，K+-ATPaseα1亚单位表达程度与癌细胞的分化程度密切相关，其中Na+，K+-ATPase α1亚单位表达程度最高的HepG2细胞分化程度低。哇巴因组及哇巴因联合Na+，K+-ATPase α1亚单位小干扰RNA(siRNA)组与对照组比较，Na+，K+-ATPase α1亚单位表达均明显下降，二者联合组抑制细胞增殖活性高于单独加药组。提示Na+，K+-ATPase抑制剂联合Na+，K+-ATPase α1亚单位小干扰RNA在肝癌的治疗中具有一定的研究价值，但应用于临床有待进一步深入研究。另有研究表明：Na+，K+-ATPase α1、β1下调和哇巴因诱导ERK1/2通路激活的相互关联活动，在结直肠瘤进展引起细胞间粘附损失中发挥重要作用[39]。髓母细胞瘤是在儿童中非常常见的中枢神经系统的恶性肿瘤，Sunol等[40]在23例典型髓母细胞瘤、3例大细胞性髓母细胞瘤、3例结节性髓母细胞瘤、3例不典型畸胎样瘤的髓母细胞瘤中，多于一半的典型髓母细胞瘤和不典型畸胎样髓母细胞瘤过度表达Na+，K+-ATPase α1或Na+，K+-ATPase α3，这些肿瘤约1/3共同过表达Na+，K+-ATPase α1和Na+，K+-ATPase α3，并根据实验结果提出：在典型髓母细胞瘤和不典型畸胎样瘤中过度表达Na+，K+-ATPase α1或Na+，K+-ATPase α3可能成为治疗的靶点。

4 小结

综上表明，Na+，K+-ATPase α1亚单位表达的异常提示某种功能的损伤或疾病的发展，且这对疾病的诊断、治疗及预后有重要意义。哇巴因作用于Na+，K+-ATPase α1/Src受体复合物触发不同的信号转导通路，并影响细胞的生长、分化、凋亡和纤维化。因此，随着研究的深入，Na+，K+-ATPase α1/Src受体复合物将作为一个新的药物靶点，对于那些通过Na+，K+-ATPase α1/Src受体复合物通路发病的疾病将是一个新的突破。

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(学术编辑：肖智)

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Research progress on the expression of the Na+，K+-ATPase alphal 1 isoforms

JING Xing-hui,LI Xiao-guo,LIU Bo,WANG Jun-feng,GAO Yuan

(DepartmentofPhysiology,ZunyiMedicalCollegeZhuhaiCampus,Zhuhai519041,Guangdong,China)

Objective：Na+，K+-ATPase has not only ion pump function but also a function of signaling transduction as well. Alphal 1 isoforms is considered as housekeeping gene of maintaining Na ion concentration gradient, cell morphology and osmotic balance.Na+，K+-ATPase α1isoforms interacts with different intracellular kinase that subsequently evoke different signal transduction cascades by combing with extracellar cardiac steroids and occur to corresponding physiological and pathological changes. Now the authors will make a review of the research progress in influence of Na+，K+-ATP α1isoforms expression on cell.

Na+，K+-ATPase；Alphal 1 isoforms；Oxygen free radical

10.3969/j.issn.1005-3697.2016.02.37

国家自然科学基金资助课题(31160214)

2015-09-01

景兴慧(1983-)，女，硕士研究生。 通讯作者：高原，E-mail: 705888097@qq.com

时间：2016-4-25 11∶31

http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20160425.1131.074.html

1005-3697(2016)02-0273-05

R363

A