晚期原发性肝癌的姑息治疗

吕菁菁 综述，罗志彬 审校

(1.重庆市渝北区人民医院肿瘤血液科　400010；2.重庆市人民医院肿瘤科　400014)



晚期原发性肝癌的姑息治疗

吕菁菁1综述，罗志彬2△审校

(1.重庆市渝北区人民医院肿瘤血液科400010；2.重庆市人民医院肿瘤科400014)

[关键词]肝肿瘤；姑息疗法；综述

原发性肝细胞性肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)简称肝癌，是一种极为常见的恶性肿瘤，近年来其发病率有所增高，严重威胁人类的健康[1]。最新流行病学资料显示，我国肝癌发病率位居世界第1。肝癌具有临床症状出现晚、转移速度快等特点[2]，病死率于恶性肿瘤中排第2[3]。大部分肝癌患者就诊时已出现全身多器官转移、肝衰竭，以及合并严重并发症，因而丧失进行肝切除术手术机会。如何选择合理治疗方案日益成为晚期肝癌治疗的焦点。随着NCCN肿瘤姑息治疗方案的推出，姑息治疗逐渐成为肿瘤综合治疗中必不可少的部分。姑息治疗是以晚期肿瘤患者为中心，针对疾病进展的不同阶段，进行及时诊断及处理并发症，准确评估后采取患者能承受的治疗方案，提供心理及营养支持并缓解患者疼痛的综合系统。针对无法进行根治性手术的晚期肝癌患者，姑息治疗可分为适度治疗、无痛治疗、个体化治疗等，而适度治疗可根据对患者身体状况及疾病进展的评估，选择姑息性放化疗、姑息性手术及中西医结合治疗、营养支持治疗等不同方式。

1姑息性手术及介入治疗

原发性肝癌患者中能接受根治性手术治疗的仅占30%～40% ，大多数中晚期患者已无手术指征，其自然生存期仅3～6个月，因此越来越多的学者提出姑息性手术的重要性。Pesi等[4]进行的一项大型回顾性研究证实，进行手术的晚期肝癌患者1、3、5年的生存率分别为53.3%、30.1%、20.0%,无病生存率分别为31.7%、20.8%、15.6%,可见姑息性手术并非晚期肝癌的绝对禁忌证。目前可选择的手术方式有除根治术外的肝切除术、减瘤术、置泵化疗术、无水乙醇注射术(PEI)、肝动脉结扎术等。

减瘤术适用于Ⅳa期肝癌(超过一个肝叶的多病灶或侵犯门静脉/肝静脉的主要分支,无远处器官转移)，手术中肝组织的切除范围应达到其边缘1 cm以上，并广泛清除周围的卫星灶,尽量以切除肿瘤为原则，为进一步放化疗提供条件。但单纯的手术效果不佳,常需合并多疗法的综合序贯联合治疗，联合射频消融术、术中瘤内乙醇注射术、免疫治疗等，故较少单独使用。肝动脉结扎术可减少90%以上的肿瘤血供，致其选择性坏死，主要适用于肿瘤位于肝门处，以及仅累及左右半肝，面积不超过占70%肝组织的肝癌患者，而晚期肝癌患者常伴有门静脉栓塞或肝内多处转移，合并肝硬化，术后可能诱发肝衰竭，该术式较少使用。腹腔镜手术与传统开腹手术比较，可在直视下进行操作，对病情可进行准确评估，提高了术前诊断的准确度，有效减少了局部创伤，最大程度保存残留肝组织，具有并发症发生率低、术中出血少等特点[5]。而腹腔镜技术的日益成熟，扩大了手术适应证，提高了手术切除率及术后存活率[6]，但对于深在、不可见部位病灶的切除，仍存在一定局限性。

经皮导管肝动脉化疗栓塞术(trancatheter arterial chemoembolization,TACE)可使化疗药物集中并隔离在肿瘤部位，从而阻断肿瘤的供血，是中晚期肝癌治疗的一线方案，具有创伤小、恢复快的特点，远期效果良好，可明显提高患者生存率[7]。其不良反应主要有恶心呕吐、 发热、 腹痛、 黄疸、 腹腔积液及肝功能损害等，更有动物实验证实在治疗过程中可能出现严重的肝损害，应注意保肝、护肝[8]。近期研究表明，在肝癌手术后，于肿瘤供血的血管内置入导管，将导管的泵植入皮下称为DDS泵(drug delivery system)，可将化疗药物持续灌注至肿瘤组织，化疗疗效明显优于推注化疗，其联合TACE对预防肿瘤及癌栓再发并延长患者生存期限的效果值得肯定[9]。PEI是一种传统的化学消融方式，主要用于治疗直径小于3 cm的肿瘤,对于晚期肝癌治疗效果不佳，需联合肝动脉插管化疗栓塞方法(TACE)、氩氦刀冷冻等联用,增强疗效。

2姑息性放疗及热疗

既往因晚期肝癌患者放疗过程中易出现放疗诱导肝脏疾病，损伤正常肝组织，甚至发生肝衰竭，故使用率低。随着调强放疗和三维适形技术的不断提高，精确放疗减少了对残存肝组织的破坏,提高了肿瘤局控率和生存率,延长了患者生存期[10]。黄丹丹等[11]研究表明，肿瘤直径小于5 cm、放疗分次剂量在4～6 GY，放疗总剂量在 66～80 GY 时,调强适形放疗的近期疗效会更好，针对体积较大的肿瘤(直径大于10 cm)调强适形放疗结合TACE将会获得更好的疗效。更多研究表明,TACE联合三维适形放疗(3D-CRT)放疗近期疗效明显优于单一TACE者,放化疗同步应用具有良好的协同作用，交替治疗可减少肿瘤细胞对治疗的抗拒性，且不增加毒副反应[12]。

伽马刀是立体定位放疗方式的一种，将伽玛射线几何聚焦，集中射于病灶，其治疗照射范围与正常组织界限非常精确，可降低放疗并发。梅芬等[13]经过临床实验证实，行伽马刀单次照射剂量400～600 cGY,10～12次，周边剂量4 000～4 800 cGY，中心剂量8 000～12 000 cGY后，完全缓解、部分缓解比例增加，血清中重组血管内皮生长因子(VEGF)、缺氧诱导因子(HIF-1α)值随一过性增高，1个月以后出现下降趋势。一项428例晚期肝癌患者的回顾性调查显示，伽马刀治疗组第1、2、3年的生存率分别为44.24%、22.55%、18.31%，治疗总有效率及治疗前后的肝功能指标、患者的健康状况评估均优于对照组[14]。针对晚期原发性肝癌伴门脉下腔静脉癌栓、巨大型肝癌、已出现远处转移等无法选择手术的患者，伽马刀治疗为可选治疗之一，其相对安全，并发症较轻，但伽马刀属于局部放疗的一种，仅对于原发灶有效，对延缓远处转移的疗效未得到肯定。

自上世纪80年代，高强度聚焦超声又称为HIFU刀开始广泛运用于临床，其利用高功率超声波的可视性、组织穿透性和聚焦性等特征，急速提高肿瘤组织的局部热度，从而破坏其深部组织。Ng等[15]研究表明，HIFU刀治疗针对不可切除的晚期原发性肝癌治疗效果明确，第1年及第3年总生存率分别为87.7%和62.4%,肿瘤大小(>3.0 cm)是影响完全消融率的重要因素。更多的研究显示，高强度聚焦超声还可联合三维适性放疗用于中晚期肝癌的姑息治疗，总有效率72.34%，临床收益率92.68%，中位生存期为14.6周。二者具有一定的协同作用，同时可提高定位的准确性，减少放射性肝炎的发生率[16]。更有专家提出，由于肝脏血流丰富，代谢速度快，故在高强度聚焦超声治疗中，血流会带走一部分热度，影响治疗效果，将其与TACE联合使用，对病灶周围血管造成阻断，可增强热疗效果。一项138名晚期肝癌患者的临床表明，联合治疗组的症状及体征得以改善，肿瘤体积缩小，3年生存率提高，差异有统计学意义[17]。

3生物靶向治疗

近年来，分子靶向治疗已成为晚期肝癌姑息治疗的热点，也是今后抗癌治疗的主要方向。在晚期肝癌的治疗中，表皮生长因子(EGFR)受体抑制剂、抗肿瘤血管生成制剂、多激酶抑制剂等逐渐应用于临床，并初见成效。

实验证明，EGFR受体抑制剂吉非替尼可直接影响肝癌细胞株SMMC-7721的增殖和凋亡，为其抗癌治疗提供了理论依据。魏超等[18]将吉非替尼与阿霉素、氟尿嘧啶、顺铂和紫杉醇等4种化疗药物联合使用，研究对肝癌细胞Bel-7402增殖的影响，结果显示吉非替尼对化疗有协同效应。肝细胞生长因子受体(c-Met)与细胞的生长及血管生成相关，因其在肝癌的高表达而成为肝癌治疗的有效靶点。Steinway等[19]提出，单一使用c-Met受体抑制剂效果不佳，但联合EGFR受体抑制剂吉非替尼可更好地抑制肝癌细胞生长。一项西普妥单抗联合卡培他滨、铂类联合治疗肝癌的Ⅱ期临床实验表明[20]，入组的29例患者，疾病控制率达83.0%，疾病进展平均时间为4.5个月，总生存期为4.4个月，最常见的毒性包括腹泻、疲劳等，其临床有效期有待进一步探讨。沙利度胺作为血管抑制剂在肝癌治疗中疗效不确定，随着肿瘤血管生成理论的提出及实验技术的发展，越来越多的研究多靶点药物索拉菲尼对放疗有协同作用，其主要原理为放疗可激活Ras/Raf/MAPK信号通路和血管内皮细胞生成，索拉菲尼可通过抑制VEGF和血小板衍生因子(PDGF)而增加放疗敏感性[21]。李巧巧等[22]研究表明，放疗联合索拉菲尼对肝癌细胞的作用具有明显时效性，放疗24 h后联合索拉菲尼增加放疗引起的细胞克隆性生长抑制和增殖抑制，而放疗前30 min 联合索拉菲尼则作用相反。此外乙型肝炎抗病毒药物、酪丝亮肽等也有望成为肝癌治疗靶点，其疗效及多药联合使用协同效果需得到进一步实验及临床证实。

4中西医结合治疗

部分晚期肝癌患者已出现衰竭，难以耐受手术，中西医结合治疗在抗肝癌细胞侵袭、诱导肝癌细胞凋亡等方面效果显著。艾迪注射液以斑蝥、人参、黄芪为主要材料原料，可增强患者免疫能力，促进肿瘤细胞再分化及凋亡，有效抑制甚至杀灭肿瘤细胞。一项针对1 598例原发性肝癌的Mate分析表明，联合经肝动脉化疗栓塞可提高治疗有效率，其部分免疫细胞表达优于单纯TACE治疗组[23]。殷飞等[24]对60例肝癌患者TACE治疗前后细胞免疫功能进行研究，治疗前及治疗后1周、1个月服用复方斑蝥胶囊(组方：斑蝥、三棱、莪术、半枝莲等)的患者CD4+淋巴细胞、NK细胞显著增高，CD8+淋巴细胞显著降低，提示联合使用可增加疗效，起到抗肿瘤及免疫复活等作用。

5营养支持治疗

晚期肝癌患者代谢状态异常，极易出现恶病质，其占癌症死因的5%～25%，因此改善患者营养情况、积极给予营养支持有着重大意义。马颖杰等[25]研究发现积极肠外营养支持治疗后血清CD4 /CD8 比值变化差异有统计学意义，免疫球蛋白G(IgG)、免疫球蛋白M(IgM)、淋巴细胞绝对值、体质量差异有统计学意义，且可以提高机体免疫力，延长生存期。更多研究表明，谷氨酰胺对肠道细胞有一定的屏障作用，可增强自然杀伤细胞的杀伤力，与抗肿瘤、抗感染相关，以谷氨酰胺强化，混合糖作为糖类的特殊配方，通过改善晚期癌症患者代谢紊乱和营养状况可能有抑制肿瘤细胞的药效；与精氨酸联用时可通过二者的协同效应，增强机体免疫力，增加抗肿瘤能力。

综上所述，大多数原发性肝癌患者预后不佳，可根据各类治疗方法的优势和弊端，采用1种或联用多种姑息治疗。具体的治疗方案应依据肿瘤的类型位置、分期，患者的身体情况等进行评估，将治疗风险尽量降低，使患者最大程度获益。

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作者简介：吕菁菁(1982-)，住院医师，硕士，主要从事肿瘤标志物与恶性肿瘤相关性及临床应用研究。△通讯作者，E-mail:luozhibincq@126.com。

doi:·综述·10.3969/j.issn.1671-8348.2016.15.038

[中图分类号]R735.7

[文献标识码]A

[文章编号]1671-8348(2016)15-2142-03

(收稿日期：2015-11-08修回日期：2016-01-16)