围产期甲状腺疾病的研究进展

杜 伟，郝凤杰

（1.承德医学院，河北承德 067000；2.承德市中心医院）

围产期甲状腺疾病的研究进展

杜 伟1，郝凤杰2

（1.承德医学院，河北承德 067000；2.承德市中心医院）

妊娠；甲状腺功能亢进；甲状腺功能减退；甲状腺自身免疫紊乱

甲状腺激素是由甲状腺分泌的生物活性物质，具有十分广泛的生理作用，促进物质与能量的代谢，促进机体生长发育。在整个妊娠过程中，母体的甲状腺可以产生一系列的生理变化，如甲状腺体积增大，心脏输出量增加，外周血管扩张，以及甲状腺激素水平和甲状腺自身免疫状态的种种变化等。孕期甲状腺疾病在临床上很常见，主要包括甲状腺功能亢进症（甲亢）、甲状腺功能减退症（甲减）、甲状腺自身免疫紊乱、产后甲状腺炎，这些疾病对母体和胎儿都可造成危害。本文将妊娠合并甲状腺疾病的相关问题简要综述如下。

1 妊娠期母体甲状腺功能的变化

妊娠后母体甲状腺会发生一系列的生理性改变，包括血清甲状腺素结合球蛋白（TBG）增加、肾脏清除碘的能力增强、甲状腺激素的合成增多。妊娠期间，由于雌激素的增加，导致肝脏合成TBG增多，进而母体的总T4、总T3浓度增加。另一个突出的特征就是人绒毛膜促性腺激素（HCG）的增加。HCG与TSH具有相似的分子结构，所以，HCG对TSH受体亦有一定程度的刺激作用，故在整个妊娠过程中，均有一定比例的妊娠妇女其血清TSH低于正常，孕早期尤为明显。这与HCG的变化相符合，血HCG在妊娠的前3个月（孕早期）维持在较高的水平，之后逐渐下降［1］。

2 妊娠与甲亢

妊娠期甲亢的患病率为0.1%-0.2%。妊娠甲亢的原因有很多种，如原发性甲状腺疾病、甲状腺自身免疫性疾病、妊娠甲状腺毒症等，其中绝大多数为Graves病导致［2］。

2.1 妊娠期甲亢对孕妇及胎儿的影响 未经有效控制的妊娠期甲亢妇女，发生流产、早产、死胎、先兆子痫、充血性心力衰竭、甲状腺危象、胎盘早剥及妊娠高血压的风险增加。在妊娠晚期，甲状腺激素分泌增多，可引起血管紧张素II及去甲肾上腺素的增多，进而导致血管痉挛、宫缩增强，使得妊高症的风险增大，在分娩过程中则易引发甲亢危象。对胎儿的影响包括宫内生长迟缓、早产、足月小样儿、新生儿甲亢等。

近年来，国内学者对妊娠期甲亢妊娠结局进行观察，发现妊娠期甲亢会引起诸多不良结局。王业国［3］研究发现，妊娠合并甲亢，即使通过正规系统的治疗，其妊高症、早产、胎儿窘迫等并发症仍然高于正常对照组，差异有统计学意义。孙晶等［4］的研究则提示，相对于未经系统治疗的未控制组而言，接受系统治疗、定期检查甲状腺功能并适时调整药物剂量的控制组，其引产、流产、早产的发生率明显降低，差异有统计学意义。其他学者的研究也得出相似的结论。Luewan［5］的一项涉及203名妊娠期甲亢孕妇的队列研究表明，实验组与对照组相比，胎儿生长受限、早产、低出生体重的发生率明显升高，其相对危险度分别为1.317、1.304、1.359。但同时也发现，两组间新生儿Apgar低评分、围产期死亡、胎儿异常的发生率没有明显差异。他们证实了妊娠期甲亢妇女患妊高症的风险增高。

2.2 妊娠期甲亢的治疗 甲亢的治疗分三种：药物治疗（ATD）、放射碘治疗和手术治疗。由于辐射的原因，放射性碘治疗不适用于妊娠期妇女，是其绝对禁忌症。而在妊娠早期手术治疗，则极易引起自发性流产，故妊娠早期不推荐，可推迟至妊娠中期。由此可见，药物治疗是妊娠期甲亢的首选治疗方法［6］。目前，常用的治疗药物分两种：丙硫氧嘧啶（PTU）、甲巯咪唑（他巴唑］MMI）/卡比马唑（甲亢平CMI）。

2.2.1 ATD对胎儿的影响：有研究表明［7］，MMI相比与PTU而言更易与血浆蛋白结合，且其在体内的pH值条件下更多的转化为离子形式，因此，其胎盘通过率要高于PTU。关于ATD的致畸作用，国内外的研究颇多。世界范围内，CMI和MMI的使用很广泛，但是二者均有致畸的潜在风险，MMI可导致胎儿皮肤再生不良及胚胎病。Koenig等［8］的报道提示CMI有潜在的致畸性，他们观察到6例胚胎病，皆是因为在妊娠早期应用了CMI。Andersen等［9］对817093名儿童的研究得出以下结论：在妊娠早期进行药物治疗，无论选择何种药物均可导致出生缺陷的患病率增高。其中单独应用PTU的患者，其后代出生缺陷的患病率为8%；应用MMI或CMI为9.1%；交替应用 MMI/CMI和PTU 的为10.1%；应用药物治疗，但不是在孕期的为5.4%；从未应用药物治疗的为5.7%。两两相比，差异有统计学意义。他们的研究还发现，MMI/CMI与后鼻孔闭锁、食道闭锁、脐突出、脐肠管异常、皮肤发育不全相关，PTU与面颈部的畸形相关，MMI/CMI 和PTU 均与泌尿系统的畸形相关。还有报道称，PTU可以造成胎儿暴发性肝损害［10］。目前，国际上推荐孕早期使用PTU作为首选药物，但因其潜在的肝毒性作用，在之后的孕期中应更换为MMI［11-12］。

2.2.2 哺乳期用药：传统的观点认为，接受ATD治疗的妇女不适合母乳喂养婴儿［13］。但最近有学者研究发现，对于患有甲状腺毒症的哺乳期妇女所喂养婴儿的任何甲状腺功能和身心发育，无论是PTU还是MMI都不会造成不良反应。Glatstein等［14］也认为，母乳喂养的婴儿通过乳汁所吸收的甲巯咪唑或丙硫氧嘧啶是极微量的，没有临床意义。有研究表明［15］，产妇每天服用200mg的PTU，并按照150ml/Kg的标准母乳喂养婴儿，婴儿所吸收的PTU含量不足母亲所服剂量的3%。即使PTU的剂量达到每天750mg，也未见其后代不良反应的报道［16］。Glatstein等认为，甲巯咪唑是哺乳期甲亢妇女的首选药物，这是因为丙硫氧嘧啶有致母体及新生儿肝毒性的潜在风险，并建议在开始哺乳的3-4周，密切监测母体及新生儿的血清T4及TSH。

3 妊娠与甲减

妊娠合并甲减可分为临床甲减和亚临床甲减。临床甲减的患病率为0.3%-0.5%，亚临床甲减的患病率为3%-5%［17］。临床甲减指存在临床症状，且血清游离甲状腺素低于正常、促甲状腺素高于正常；亚临床甲减指血清促甲状腺素高于正常，而游离甲状腺素正常、没有或仅有轻微的临床症状。低T4血症是指血清甲状腺素水平低于正常，而促甲状腺素处于正常范围。妊娠期甲减可造成母体及胎儿的多种并发症。

3.1 妊娠期甲减对孕妇及胎儿的影响 无论临床甲减还是亚临床甲减，都会对孕妇及胎儿的发育产生明显的不良作用，这种作用在伴有临床症状的孕妇中尤为明显。首先，未经治疗的妊娠期甲减可能造成排卵的停止，致使受孕困难，因此，这类患者通常生育能力降低。一旦怀孕，则孕妇流产、妊高症、子痫、胎盘早剥、贫血及产后出血的患病率增高，还可造成新生儿早产、低出生体重、围产期发病率及死亡率增高［18］。

其次，对胎儿智力发育的影响。母体临床甲减对胎儿智力发育会造成不良影响，这是因为甲状腺素是保证胎儿大脑发育的最重要激素，在妊娠早期（12周前），胎儿所需的甲状腺素完全由母体提供。有研究表明，妊娠期母体亚临床甲减或孤立的低T4血症也可能造成后代智力和运动能力的轻微损害［19］。但在美国和爱尔兰开展的一项前瞻性研究则表明，与正常对照组相比，患有亚临床甲减和孤立的低T4血症的孕妇，其不良妊娠结局的风险并未增加［20］。另一项研究也表明，母体低T4血症可能不会引起围产期的不良结局［21］。国际内分泌学会认为，临床甲减与胎儿的智力发育受损有关，而亚临床甲减是否与之相关仍未确定，但这两种情况都需接受治疗［22］。已有研究证实，母体临床甲减和亚临床甲减经过适当的治疗，会大幅减少后代神经精神障碍的患病率［23-24］。

3.2 妊娠期甲减的治疗 LT4是准备妊娠或妊娠期妇女甲减替代治疗的首选药物。妊娠的前4-6个月是胎儿大脑发育的重要时期，应及时、足量补充外源性LT4，以满足胎儿对甲状腺素的需要。通常情况下，妊娠期间LT4的需要量较非妊娠期间增加约25%-50%，以维持母体TSH处于正常范围［25］。妊娠早期，LT4的需要量较大，至妊娠中期，LT4的剂量达到最大。但有25%-40%的妇女在妊娠晚期还需增大剂量［26-27］，这些额外的需要量，一方面是母体疾病本身所需，另一方面可能与孕妇的体重及所怀胎儿的数量有关。

LT4剂量的选择需要考虑三个方面的内容：所处的孕期、病因学及疾病的严重程度［28］。有研究指出，对于严重的病例，LT4的推荐起始剂量为每天1.8-2☒g/Kg，轻微的病例为75-100☒g/d（例如：TSH＜10mu/L）。治疗结束的标准是母体的TSH浓度维持在0.5-2.5mu/L。由于对剂量的需求存在较大的个体差异，调整剂量需要建立在定期监测甲状腺功能的基础上，建议每4周复查一次。每次调整后，血清TSH和TT4（某些学者认为是FT4）应连续监测3-4周［29］。目前，对于亚临床甲减是否需要治疗尚未达成共识，最近的一项研究推荐对于此类患者可以给予LT4治疗［30］。

4 妊娠期甲状腺自身免疫异常

4.1 甲状腺自身免疫异常与流产 大多数研究表明，甲状腺抗体和流产率增加之间存在明显的相关性。但抗体滴度高的孕妇与滴度低的相比，流产率并未增高，这提示流产率可能与抗体的滴度无关。另一项研究表明，无论孕妇的甲状腺功能正常与否，TPOAb阳性都可能造成早产风险的升高。有少数的研究表明，妊娠早期给予甲状腺素治疗也许可以减少流产的发生，但这一治疗是否真的有效，还需要进一步的研究证实［31］。

4.2 产后甲状腺炎（PPT） PPT是在分娩后免疫抑制机制解除的影响下，潜在的自身免疫性甲状腺炎转变为临床形式，通常在分娩或流产后1年内发生。甲状腺自身抗体与PPT的相关性已得到公认。PPT在临床上可表现为单纯的甲亢、单纯的甲减或初期是甲亢而后期是甲减。关于PPT的患病率，各种报道的差异较大，从1.1%-21.1%不等，在人群中的平均患病率约为8%。TPOAb阳性的妇女有40%-60%发生本病，而在PPT患者中，有70%为TPOAb阳性。所以，TPOAb是预测妊娠妇女发生PPT的重要指标。

甲状腺机能亢进只是暂时的，多发生在TPOAb阴性的妇女产后1-6个月间，可维持1-2个月。TPOAb阳性的妇女更易表现为甲减，是由于甲状腺组织被破坏所致，可持续几个月到1年，也有可能伴随终生。一项早期的研究表明，患PPT的人中有30%将发展为永久性甲减。暂时性的甲减也有可能发展为永久性，已经证实，在患PPT 5-10年的人群中有20%-60%的妇女可能发生上述转变。多数PPT病例呈现自限性过程。一般认为，甲亢期不需要服用抗甲状腺药物，而在甲减期，LT4的替代治疗则尤为重要，并应定期监测血清TSH的变化［32］。

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