癫痫相关性抑郁的炎症机制研究进展*

蔡 伦 综述，秦明芳 审校

(1.广西中医药大学第一附属医院神经内科一区 530023；2.广西中医药大学附属瑞康医院手术室 530023)



癫痫相关性抑郁的炎症机制研究进展*

蔡 伦1综述，秦明芳2审校

(1.广西中医药大学第一附属医院神经内科一区 530023；2.广西中医药大学附属瑞康医院手术室 530023)

癫痫；抑郁症；炎症；综述

癫痫与抑郁是神经精神科学中的两大主要疾病，二者关系密切，癫痫相关性抑郁是目前的研究热点。研究发现，成年和儿童的癫痫患者抑郁的发病率高于普通人群，研究使用《精神疾病诊断与统计手册》和《疾病分类的国际分级》对已经出版的数据进行分析表明，癫痫患者的终生流行病学资料显示精神疾病的发生率为44%～63%，而重度抑郁障碍的发生率为8%～48%，且均值为29%，中位数为32%[1]。最近的一项Meta分析也表明癫痫患者伴发抑郁的发生率较高，大量数据表明在2.2%～23.1%之间，一项对185 000户居民患癫痫、糖尿病、哮喘人群中抑郁的发病率进行调查，在2 900例癫痫患者中，有29%的患者至少发生过1次重度抑郁，而健康调查者发生率为8.6%[2]。癫痫合并的精神障碍，尤其是抑郁症，是影响患者生活质量的重要因素。有抑郁症病史的癫痫患者发生耐药性或难治性癫痫的风险较无抑郁症病史者高 2.2 倍，前者手术治疗失败的概率也更高。癫痫患者的自杀率明显高于普通人群。导致癫痫患者自杀风险增加的危险因素可能为合并精神障碍(如抑郁症、焦虑症、两种以上精神疾病)[3]。因此了解癫痫相关性抑郁的发病机制，对防治癫痫相关性抑郁具有重要意义。

1 癫痫的反复发作导致外周和中枢的炎症

已经在动物模型和临床患者的外周血发现促炎细胞因子升高，包括发现慢性幼鼠癫痫模型海马和内侧颞叶癫痫(temporal lobe epilepsy，TLE)儿童海马的白细胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)表达上调[4]。LTE患者外周血白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)升高。局灶性癫痫患者血浆IL-1β、IL-6升高[5]。药物抵抗性癫痫患者IL-1β、IL-2升高。促炎细胞因子的出现一方面导致血脑屏障的破坏，另一方面导致下述继发性改变，导致了癫痫相关性抑郁的发生。癫痫反复发作导致外周和中枢的炎症可能包括以下机制。

1.1 癫痫的反复发作是一种慢性应激，导致外周和中枢细胞介导的免疫激活 研究表明在未接受治疗或治疗效果不佳的情况下，癫痫的反复发作是一种慢性应激事件，这符合癫痫相关性抑郁的因素-应激学说[6]。不可预知的癫痫发作事件可能让患者因慢性应激而出现外周和中枢细胞介导的免疫激活。其表现之一即外周和中枢促炎介质的升高[7]。

1.2 癫痫发作本身是一个炎症产生过程 超同步化神经元放电导致的急性大脑海马、杏仁核炎症性的改变可能在点燃后6～72 h内达到高峰，在静止期内可能会恢复到正常水平，但是研究证实慢性癫痫模型即使未出现发作，仍然显示有神经元放电[8]，频繁的放电使得中枢的炎性反应慢性化。

2 外周炎症进入中枢及其引起的中枢炎症级联反应

除了中枢本身的炎性反应，癫痫反复发作后慢性应激诱导的外周炎症介质也会进入中枢，进一步加重了中枢的炎性反应过程，最主要的成分之一是促炎细胞因子，它进入中枢会引起一系列的改变。外周炎症进入中枢可能的机制包括：(1)导致血脑屏障的破坏，血脑屏障通透性增加，使外周的炎症介质容易引起中枢相一致的炎性反应；(2)通过激活血脑屏障脑血管的内皮细胞和在里面产生促炎介质；(3)外周的炎症介质激活血脑屏障周围的胶质细胞，促进胶质细胞释放促炎介质[9]。中枢的炎症介质通过中枢炎症信号级联，激活神经元和非神经元，出现与外周一致的炎性反应[10]。

3 癫痫反复发作介导的炎症导致抑郁发生的机制

从目前的研究发现来看，癫痫相关性炎症导致抑郁的发生至少被证实有几个方面的机制：下丘脑-垂体-肾上腺轴亢进，色氨酸代谢通路的改变，氧化/硝化应激通路的激活，这些机制之间相互影响，导致癫痫相关性抑郁。

3.1 癫痫发作和癫痫相关性炎症过程导致丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamo-pituitary-adrenocortical，HPA)轴失调 生理情况下，促皮质激素释放激素(corticotropin-releasing hormone，CRH)神经元释放CRH至垂体门脉系统使垂体释放肾上腺皮质激素(adrenocorticotrophic hormone，ACTH)，而ACTH与肾上腺皮质受体结合促进皮质醇(主要成分包括糖皮质激素)的释放。而糖皮质激素通过负反馈耦联机制对HPA轴活动有抑制作用。促炎细胞因子以及慢性应激可通过神经内分泌系统诱导HPA轴亢进，进而诱导了糖皮质激素的持续分泌，后者持续高浓度分泌，使得海马糖皮质激素受体下调，对HPA轴的负反馈抑制作用丧失[11]。(1)HPA轴失调可能影响中缝-海马通路五羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)能系统和去甲肾上腺素递质系统，有研究认为慢性应激通过减少5-HT转运体和降低5-HT1受体的敏感性而导致抑郁[12]，而去甲肾上腺素系统也是参与心境的重要神经递质[13]；(2)高维持量的糖皮质激素本身会影响海马神经元增殖和导致神经元变性，而海马是参与心境调节的重要部位，这些都会导致抑郁的发生。研究已经证实慢性颞叶癫痫与抑郁共病的大鼠存在血浆皮质醇水平升高和HPA轴的功能紊乱[14]。

3.2 癫痫相关性炎症过程导致吲哚激活 2，3 双加氧酶(indoleamine 2，3-dioxygenase，IDO)和色氨酸 2，3 双加氧酶(tryptophan 2，3 dioxygenase，TDO)导致色氨酸(tryptophan,TRY)代谢通路发生改变，进而导致抑郁。

IDO 和 TDO 是 TRY 代谢通路中的限速酶[15]。TDO 主要存在于肝脏中，循环中糖皮质激素增加可以激活它[16]，IDO 广泛存在于外周和中枢，促炎细胞因子可以激活它[15]。TRY 代谢有 2 条主要途径，其中第一条是合成5-HT,第二条是合成犬尿素(kynurenine,KYN)，而犬尿素代谢产物有 3-羟基犬尿氨酸(3-hydroxykynurenine,3-HK)、3-羟基-2-氨基苯甲酸(3-hydroxyanthranilic acid,3-HAA)和 喹啉酸(quinolinic acid，QUIN)。正常情况这两种代谢的产生均会受到限制，炎症过程中外周高水平的循环糖皮质激素(见前述)激活TDO，外周和中枢的促炎细胞因子激活IDO，导致TRY代谢偏向于第二条代谢途径。这样一方面使得5-HT生成减少，另一方面使得KYN的代谢产物3-HK、3-HAA和QUIN增加，KYN、3-HK、3-HAA和QUIN均具有神经毒性，能导致神经元变性[17]，而其中的QUIN尤其具有较强的神经毒性，主要表现为一下几个方面：(1)QUIN导致氧化应激通路的激活，加重炎性反应，促进抑郁相关的神经元变性；(2)QUIN导致抑郁相关的神经营养物质(例如神经营养因子)的减少[18]；(3)QUIN导致癫痫和抑郁发生相关的γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)的减少[19]；(4)QUIN为为谷氨酸盐(glutamate，GLU)三大受体之一，QUIN的增多导致神经元兴奋性毒性[19]。综上所述，IDO和TDO激活，导致TRY代谢通路改变，5-HT减少和抑郁相关的神经元变性，最终导致抑郁。

3.3 癫痫相关性炎症过程导致氧化应激和硝化应激通路的激活 癫痫反复发作导致的炎症和细胞介导的免疫激活同时，氧化应激通路和硝化应激通路也被激活，后者被激活后的主要表现有氧自由基(radical oxygen spieces，ROS)和氮自由基(radical nitrogen spieces，RNS)的增加[20]，这些有毒的产物(1)损害细胞的线粒体DNA、细胞膜脂肪酸和功能蛋白的结构和功能，导致与抑郁发生相关的神经元变性；(2)直接损害5-HT受体，影响5-HT转运；(3)影响神经元的生成和突触的可塑性[21]；(4)导致循环中锌减少和肝脏锌代谢增加。而锌是参与信号转导和基因表达的关键物质。突触上的锌离子能够调节5-HT1A受体，抑制在炎症环境下和癫痫生成过程中具有兴奋毒样作用的物质——GLU的受体活性；(5)导致5-HT抗体增加，增加了抑郁发生的可能性[22]。这些作用共同导致了抑郁的发生。

4 炎症的恶性循环

实际上，炎症通路的维持除了癫痫反复发作之外，体内的炎症通路已经形成恶性循环。(1)应激和直接的炎症介导细胞免疫的激活，细胞免疫的激活导致氧化应激和硝化应激的激活，后二者被激活后，抗氧化应激因子的作用底物被消耗，炎症进一步维持和加剧；(2)IDO和TDO激活后的有毒色氨酸代谢产物既损伤与抑郁直接相关的神经元，也会加剧炎性反应和氧化应激、硝化应激反应；(3)HPA轴被激活后，通常情况下升高的糖皮质激素应发挥负反馈作用来抑制HPA轴的活化和炎性反应，随着机体对高糖皮质激素的耐受，机体免疫系统发生改变，高糖皮质激素的抗炎作用消失，炎症维持一种恶性循环状态[23]。这些提示医务工作者阻断其中一环将会使炎症得到抑制而有利于防治癫痫相关性抑郁[22,24]。

5 阻断炎症性通路治疗癫痫相关性抑郁

实验研究证实使用促炎细胞因子抑制剂——米诺环素和IDO抑制剂1-甲基色氨酸均能够抑制慢性颞叶癫痫大鼠发展为癫痫相关性抑郁[25]。而在临床上，一些抗抑郁药物通过抑制促炎细胞因子来抑制氧化应激与硝化应激反应，起到抗抑郁作用。除此之外，一些心境稳定剂，包括部分抗癫痫药物(例如丙戊酸、拉莫三嗪)也同样具有抗炎作用，并因此发挥抗抑郁作用。这些研究也反证了炎症在癫痫相关性抑郁过程中的作用。迷走神经刺激法(vagus nerve stimulation，VNS)被用于治疗难治性癫痫和药物抵抗性抑郁，有多种抗炎机制假说，有一些存在争议，其中机制之一是通过刺激迷走神经的传入神经，作用于HPA轴，促使肾上腺释放皮质激素，抑制炎性反应，这一机制在长期应激介导的免疫激活情况下是存在争议的，因为机体对皮质激素的耐受，也有可能是VNS打破了这种耐受；还有一种机制是胆碱能抗炎通路，通过迷走神经传出神经元与肠神经上的突触相联系，释放乙酰胆碱(acetylcholine，ACh)至与突触相连接的巨噬细胞，与巨噬细胞上受体结合，抑制肿瘤坏死因子的释放；最后一条通路是脾交感神经抗炎通路，迷走神经刺激脾交感神经，在其终末释放去甲肾上腺素，去甲肾上腺素可能通过激活淋巴细胞释放乙酰胆碱至巨噬细胞，抑制肿瘤坏死因子的释放。VNS通过综合机制发挥抗炎机制[26]。

6 结 语

综上所述，炎症在癫痫相关性抑郁中的具有重要作用，癫痫反复发作本身以及发作导致的应激，导致中枢和外周的炎症，在破坏血脑屏障的同时，外周的炎性反应在中枢出现，炎症导致HPA轴亢进；IDO激活后色氨酸代谢通路有毒代谢产物增加；氧化/硝化应激通路激活后ROS和RNS增加，这些机制相互作用，维持炎症的循环。阻断这些机制中的一环，均有可能阻止癫痫相关性抑郁的发展。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2016.33.036

广西自然科学基金资助项目(2015GXNSFBA139172)。 作者简介：蔡伦(1982-)，博士，主治医师，主要从事癫痫与抑郁疾病机制的研究。

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1671-8348(2016)33-4716-03

2016-04-30

2016-06-18)