HIV脑内存储库——功能性治愈的另一障碍

康 文，孙永涛

HIV脑内存储库
——功能性治愈的另一障碍

康 文，孙永涛

减小HIV感染者体内病毒储存库的规模是实现HIV功能性治愈的基础。“Shock and kill”（赶尽杀绝）策略首先激活静息的病毒储存库，进而通过强化的联合抗逆转录病毒治疗或联合治疗性免疫以清除这些病毒储存库。HIV可在中枢神经系统内的血管旁巨噬细胞、小胶质细胞和星状细胞形成潜伏感染，这些脑内病毒储存库也须要被清除。然而，中枢神经系统是隔离于外周其他部位的独立的HIV药理学避难所。不但如此，脑内潜伏感染的细胞也与体内主要的病毒储存库记忆性T细胞不同。由于大脑的独特环境，使得清除或减少这些脑内病毒储存库十分困难。本文将就目前对于中枢神经系统病毒储存库的认识加以介绍，对清除脑内储存库所面临的困难进行讨论，并对清除病毒储存库的潜在方法进行总结，为实现HIV功能性治愈提供一定的思路与方法。

人免疫缺陷病毒；功能性治愈；脑内存储库；抗逆转录病毒治疗；潜伏感染激活剂；治疗性免疫

尽管联合抗逆转录病毒治疗（combined antiretroviral therapy, cART）可以长效地抑制体内HIV，重建机体的免疫功能，极大地延长了HIV感染者的寿命。但是，HIV感染者须要终生接受cART，由此带来诸多新的问题，如病毒耐药，患者衰老引起的非AIDS相关疾病（非AIDS性肿瘤、心血管疾病、神经认知功能紊乱等）的发生率增加等，给个人和社会公共卫生体系增加了沉重的负担[1]。因此，学者们一直都在寻找HIV根除或功能性治愈的方法。2012年国际艾滋病协会（International AIDS Society, IAS）发起了“迈向HIV治愈”的行动，随后发生的“密西西比婴儿”“波士顿病人”复发等事件打击了人们的信心，但更加鞭策全世界的科学家们进一步地了解HIV的生物学特征、结构学特征和动力学特征，在此基础上找出它的致命弱点，进行针对性开发靶向疗法，为迈向HIV治愈打下坚实基础。2016年，IAS再次向全球科学家发起了“迈向HIV治愈2016”战略[2]，其中关于如何耗竭潜伏感染的细胞储存库仍然是研究的重要环节之一。

目前已知cART不能彻底清除HIV，绝大部分cART药物仅对复制中的病毒有效，一旦停药HIV RNA会很快反弹。HIV以前病毒的形式持久地潜伏在如中央记忆型T细胞、造血干细胞、树突状细胞和单核-巨噬细胞源性细胞等一些长寿细胞中，形成病毒储存库。而这些细胞的组织分布各异，包括血液、骨髓、大脑、消化道相关淋巴组织、生殖道等[3]，彻底清除各个组织中的前病毒极为困难。

血脑屏障和脑内特殊类型的细胞构成了大脑独立于外周组织、器官的特殊环境。一方面外界药物难以透过血脑屏障；另一方面脑内形成免疫豁免，HIV可在脑中低水平复制并独立进化[4]。HIV脑内储存库成为HIV耐药和复发的源头之一。本文将对HIV脑内储存库的认识现状进行回顾，并对如何耗竭这些病毒储存库加以探讨。同时，在激活病毒储存库时，须要关注由此可能带来的不良反应，如加重HIV相关神经认知功能紊乱。

1 HIV脑内储存库

HIV储存库是一群受HIV感染的长寿细胞，包括静息CD4+T细胞、骨髓干细胞、巨噬细胞、星状细胞等，静息CD4+T细胞是其主要代表[1]。HIV以具有复制能力的HIV DNA形式整合入受感染的细胞染色体并潜伏其中[5]。HIV在感染的早期可通过被感染的单核细胞以“特洛伊木马”的方式入侵中枢神经系统，这些被感染的单核细胞穿越血脑屏障后分化成熟为脑内定居的巨噬细胞，通过其分泌的趋化因子轴系，继续吸引更多的单核细胞入脑。这些细胞通过细胞间直接接触进一步感染脑内定居的血管旁巨噬细胞、小胶质细胞和星状细胞。这三种细胞均是长寿细胞，半寿期为数月甚至数年。这些细胞均有较高的被感染率，如作为脑内最主要细胞类型——星状细胞，其受感染率可高达19％。这些细胞HIV潜伏感染形成的原因复杂，表观遗传调控等机制参与其中[6-7]。

由于伦理学和检测技术的限制，无法对活体进行脑组织取材，不可能直接评价人的大脑内受感染的细胞产生具有复制能力的病毒的效能。然而一些证据间接证明中枢神经系统可作为HIV的储存库。通过对长期接受cART并获得病毒学应答的感染者的尸检发现，其脑内可以检测到HIV DNA[6]。在稳定接受cART的HIV感染者中，约10％～23％在外周血中检测不到HIV，但在脑脊液中仍可检到，这一现象被称为脑脊液病毒逃逸[8-9]，并且常伴有神经学损伤。研究发现，长期接受cART的患者，其脑脊液中新喋呤以及可溶性CD14、IL-6、IL-8、CCL2等单核细胞免疫激活的标志物也会升高[10-11]。这些炎症反应说明脑内受感染的细胞仍然存在低水平的HIV复制[10]。神经系统影像学检查也间接证明接受cART的患者脑内存在慢性炎症[12]。另外，通过新的高灵敏度技术，如单拷贝检测，使得那些原本在外周血和脑脊液中已检测不到HIV RNA的长期接受cART的患者和精英控制者，其脑脊液中再度检测到HIV RNA[13]。为模拟接受cART的HIV感染者的情况，目前已建立了恒河猴、大鼠、人源化小鼠等多种动物模型，证明其脑内存在HIV RNA和HIV蛋白。这些证据均表明大脑可以作为HIV储存库。

由于血脑屏障的存在，使得中枢神经系统形成隔绝于外周其他组织器官的物理微环境，血脑屏障的完整性直接影响了中枢神经系统的功能。同时，中枢神经系统还具有独特的免疫微环境，发挥主要作用的是由血管旁巨噬细胞和小胶质细胞参与的固有免疫应答，其次才是适应性免疫应答，二者共同构成中枢神经系统内的免疫监视[14]。正是以上两个特征，决定了中枢神经系统是实现HIV功能性治愈的一大障碍。

首先，大部分抗病毒药物很难透过血脑屏障，对HIV来说形成了天然药物屏障，由此增加了病毒耐药突变的发生风险[15]；其次，中枢神经系统内的病毒较少与外周发生遗传信息交换，而且HIV毒株嗜性也与外周的不尽相同，外周主要是嗜CD4+T细胞的毒株，而脑内则主要是嗜单核/巨噬细胞的毒株[16]。现有的抗病毒药物作用机制主要是针对T细胞内的病毒，而对脑内的病毒作用效果明显不如前者。通过对HIV-1 env基因和启动子测序研究证实脑内存在HIV的突变体[17]。启动子区的突变对脑内HIV潜伏感染的形成和维持至关重要。这不但提示脑内潜伏感染与外周CD4+T细胞中潜伏感染的形成机制不同，也影响到潜伏感染激活剂（latency-reversing agents, LRA）对脑内病毒储存库的激活效果[1,18]；再次，清除脑内病毒储存库的另一问题是发现那些被低估的HIV脑脊液逃逸现象。如前所述，在一部分精英控制者的脑脊液中原本用常规方法检测不到病毒核酸，但用高灵敏度的新方法仍可检测到[13]，这要求我们在研究清除脑内病毒储存库时一定要采用高灵敏的方法去检测脑脊液中的HIV RNA；最后，在使用cART联合LRA策略进行清除病毒储存库时，由于cART不能彻底控制脑内的被激活的病毒，还有可能诱导病毒耐药的发生。

总之，由于大脑特殊的微环境，脑内病毒储存库可产生耐药毒株并不断补充到体循环中，因此我们强调设法彻底清除脑内储存库至关重要。同时，对接受cART治疗的患者应采用高灵敏度的方法定期检测脑脊液中HIV RNA，以更好的评估脑内病毒含量及新疗法的效果[19]。

2 清除HIV脑内储存库所面临的困难

“Shock and kill”（赶尽杀绝）策略是目前HIV功能性治愈研究的主要策略。该策略首先使用LRA或联合其他方法设法激活HIV储存库中的前病毒DNA复制，把前病毒从静息细胞中驱赶出来；再通过联合强化cART方案和免疫疗法将新产生的HIV RNA杀灭，逐渐缩小甚至耗竭病毒储存库[20]。如果储存库被耗竭或足够小，且机体的免疫系统足以控制HIV，即可实现功能性治愈。先前的研究已证实，使用LRA或联合其他方法可以显著的激活静息CD4+T细胞中潜伏的HIV DNA[21]。一些方法已经进入到临床试验阶段[22]。但是，这些方法的有效性不仅要在静息CD4+T细胞进行评估，更要在包括脑内储存库在内的机体其他部位的储存库中加以评价。然而，这一策略对脑内储存库的效果可能不尽人意。

要想将潜伏感染的HIV从不同细胞储存库中赶出来，首先要了解HIV在不同细胞中形成潜伏感染的机制。然而这些形成机制并不相同。例如，在CD4+T细胞中，LSD1通过其自身酶活性参与HIV转录激活；但在小胶质细胞中，LSD1却通过募集多种因子锚定在启动子区进而抑制HIV转录，为潜伏感染的建立发挥重要作用[23]。LSD1在不同细胞中对HIV潜伏感染的双向调节作用说明HIV潜伏感染的形成机制复杂，因此须要有针对性地对不同的病毒储存库研发特异性的药物。

另一方面，如前所述，HIV脑内储存库的特点也增加了通过“赶尽杀绝”策略实现功能性治愈的难度。第一，中枢神经系统被血脑屏障隔离，限制了药物的通透性，因此限制了使用cART以清除再激活的HIV RNA的可能。第二，脑内的HIV潜伏感染的细胞类型主要是星状细胞和脑内定居的巨噬细胞，而现有药物极少能激活单核/巨噬细胞中的前病毒[24]，cART对星状细胞中HIV复制的作用不明确，甚至可能有神经毒性[25]。第三，中枢神经系统被认为是免疫豁免部位，因此，在脑内设法通过激活细胞毒性T细胞来清除脑内病毒储存库的方法很困难，甚至对神经细胞有害。第四，现有的激活方法不能阻断病毒转录，通过LRA以激活脑内病毒储存库的方法可能导致诸如Tat和gp120等神经毒性蛋白的合成增加，而这些病毒蛋白是引发HIV相关神经认知功能紊乱的主要因素，同时，伴随病毒的再激活，随之而来的是巨噬细胞及小胶质细胞的活化，这进一步加重了神经系统炎症反应。

3 如何克服这些困难

想要将脑内的HIV储存库彻底清除极为困难，可能的方法是模拟精英控制者，尽可能地减小病毒储存库的规模。现已证实，极早期启动cART可以有效地限制病毒储存库的规模。而对于那些早已失去极早期治疗机会的感染者，应寻求其他途径。在脑内实现功能性治愈的途径主要有以下4点。

3.1 研发针对中枢神经系统细胞类型的LRA “赶尽杀绝”策略中核心是开发对中枢神经系统内细胞有效的LRA。现有的LRA基本上都是针对激活CD4+T细胞，而脑内储存库的形成机制与CD4+T细胞中的不同[26]。由此造成LRA对中枢神经系统细胞的激活效果不一。先前研究曾在U1单核细胞系及原代星状细胞和巨噬细胞中检测了不同组蛋白去乙酰化酶抑制剂的激活效果[18,26-27]。初步研究结果表明，包括帕比司他和JQ1在内的许多LRA在治疗剂量时相对无毒并能有效的激活HIV。而另一些LAR，如双硫仑和伏立诺他，其治疗剂量对CD4+T细胞激活有效，但对中枢神经系统细胞无效[18，26]。蛋白激酶C（protein kinase C, PKC）激活剂bryostatin-1是一种非常有潜力的LRA，它既能透过血脑屏障，又能激活脑内HIV的两个主要靶细胞（小胶质细胞和星状细胞）内PKC通路[21,28]。Bryostatin-1治疗阿尔兹海默病的临床前期试验及治疗肿瘤的临床试验目前正在进行[29]。研究人员也测试了多种LRA联合治疗的协同效果[21]。使用小剂量的多种LRA联合治疗可能降低由单一药物大剂量治疗所带来的不良反应[30]。一项队列研究通过对脑脊液的炎性标志物如新蝶呤、C反应蛋白和IP-10的检测表明，帕比司他无明显的中枢神经系统不良反应，有潜力作为脑内HIV细胞储存库转录激活剂[31]。

3.2 开发靶向于HIV转录环节的药物 如前所述，一旦脑内的HIV被激活，可导致病毒的神经毒性蛋白Tat、gp120等合成增加，可加重神经损伤。现阶段尚无针对HIV转录环节的cART 药物[32]。开发能靶向于HIV转录环节的方案至关重要[32-33]。具体说来，抑制HIV转录的方案针对两个主要靶点：NF-κB和病毒转录因子Tat。NF-κB环节是炎症反应发生的核心环节，因此以NF-κB为靶点的化合物、siRNA等不但能抑制HIV转录，还可能减轻脑内的慢性炎症反应[34-35]。Tat是HIV转录的反式激活因子，不但可激活HIV转录，还具有直接和间接的神经毒性，促进HIV相关神经认知功能紊乱的发生和发展。因此靶向于Tat的治疗措施也可能发挥重要作用。目前发现一些海洋生物和植物提取物等天然物质及其他合成分子可能具有抗Tat的作用[36]。例如，双脱氧皮质抑素A是一种从海绵中提取出的天然生物碱，被认为具有抗Tat的作用，可以抑制HIV的转录[37]。另一种从雷公藤中分离提取的雷公藤甲素发现也具有拮抗Tat的作用，其可通过增加Tat的蛋白酶体降解的方式抑制HIV的复制和转录[38]。抗Tat的单链抗体：Fc融合蛋白可直接中和Tat，发挥抑制HIV复制和神经保护的作用[39]。DING蛋白（DING proteins, pDINGs）是一种广泛存在于细菌、植物和动物细胞中具有高度一致性的DINGGG-序列的30～40 KDa蛋白家族。研究发现pDINGs也具有抑制HIV转录的作用，磷酸化的pDINGs 是一种神经保护因子，可降低HIV导致的神经炎性反应[40]。我们相信随着对这些分子化合物作用机制的深入研究，并通过新的信息工程技术、高通量筛选技术、计算机辅助设计、组合化学等新技术进行筛选、设计，将进一步提高新药的开发能力。

3.3 提高药物向中枢神经系统和脑细胞内的递送效能 另一个须要重视的问题是如何透过血脑屏障将药物递送至脑内，并且能靶向于脑内的病毒宿主细胞巨噬细胞和星状细胞。增加脑内药物渗透，必须设法提高药物的生物利用度和组织分布。其中重要的方法是研发药物控释载体，如脂质体、分枝状聚合物和微胶粒等，通过载体控释技术来递送药物至中枢神经系统并加以释放。纳米药物聚合物具有更加出色的组织分布能力，为将来清除各种组织中的HIV储存库带来了希望[41-42]。这些方法不但增加了脑内药物的渗透能力，也增加了药物在星状细胞、小胶质细胞、巨噬细胞中的分布。针对巨噬细胞内的HIV，PI3K/Akt阻断剂、碳水化合物结合剂、siRNAs等方法也须进一步研究[43-44]。

3.4 研发免疫疗法 目前研究发现，通过LRA激活HIV储存库的方式并不能直接减小病毒储存库，仍须通过宿主的免疫活化来清除被激活的储存库，然而宿主的免疫激活不足以完成这一目标[45]。因此须要研发新的免疫治疗策略来辅助减小病毒储存库[46]。CTL的活化有助于清除HIV感染的静息CD4+T细胞。早先的动物研究也表明CTL在清除脑内HIV感染的巨噬细胞中发挥重要作用。另外，CD8+T细胞应答也对控制脑内弓形体感染至关重要[47]。然而，过度的CTL活化却可加重脑内炎症反应。如何适度控制CTL的免疫激活，使其既能达到免疫清除目的又尽量避免增加脑内的炎症反应，是免疫治疗策略的难点和挑战[48]。另一种免疫治疗策略是尝试联合抗HIV广谱中和抗体，通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用实现病毒储存库的清除。目前一些在人源化小鼠中进行的研究结果表明这一途径可能有较好的潜力[49]。补体激活调节因子CD59的拮抗剂可通过增强中和抗体和非中和抗体的抗体依赖性补体介导的溶细胞作用清除HIV潜伏感染的细胞[50]。

综上所述，实现HIV功能性治愈的前提是最大限度的减小包括脑内储存库在内的各种形式的HIV储存库。缩小或清除脑内储存库的基础策略仍然是基于LRA联合cART的“赶尽杀绝”策略，通过LRA激活静息储存库中的前病毒并联合cART加以清除，这一过程需要更加有效的免疫治疗策略加以辅助。然而由于大脑的独特性，使得脑内的药理环境、免疫环境和病毒潜伏感染的细胞类型与外周截然不同。因此须要针对脑内的特殊细胞类型选择靶向性的LRA和cART药物。靶向于HIV转录环节的分子药物也是未来新药研究的方向，这对阻止因潜伏感染HIV前病毒激活所带来的中枢神经系统炎症反应的不良反应至关重要。纳米技术的研发将有助于增强药物的脑内递送和在脑内细胞的释放。

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（2016-11-15 收稿 2016-12-25 修回）

（责任编委 张玲霞 本文编辑 闫晶晶）

The neglected brain reservoirs: a barrier to an HIV cure

KANG Wen, SUN Yong-tao*
Department of Infectious Diseases, Tangdu Hospital, The Fourth Military Medical University, Xi'an, Shaanxi 710038, China

Reducing the size of virus reservoirs is fundamental for HIV positive patients to achieve an HIV functional cure. The〝shock and kill〞strategy enables the reactivation of latent reservoirs, which will be followed by an intensive combined antiretroviral therapy (cART) or therapeutic immunization to clear the reservoirs. HIV can latently infected cells such as perivascular macrophages, microglial cells, and astrocytes in the central nervous system (CNS), and this brain reservoirs need to be eliminated. However, the CNS is a pharmacological sanctuary isolated from other parts of the body. In addition, latently infected cells in the brain are rather different from the main memory T-cells in the virus reservoirs. So it might be difficult to eliminate or reduce brain reservoirs since the CNS has these unique characteristics. In order to provide some ideas and methods for the realization of functional cure of HIV, this review will give an introduction on the existing understanding of viral reservoirs in the CNS, discuss several limitations to the eradication of brain reservoirs, and conclude the potential therapeutic implications of purging brain reservoirs.

HIV; functional cure; brain reservoir; antiretroviral therapy; latency-reversing agents; therapeutic immunization

R512.91

A

1007-8134(2016)06-0324-05

10.3969/j.issn.1007-8134.2016.06.002

国家“十二五”科技重大专项（2014ZX10001002）；国家自然科学基金（8150050123）

710038 西安，第四军医大学唐都医院传染科（康文、孙永涛）

孙永涛，E-mail: yongtaos@hotmail.com

*Corresponding author, E-mail: yongtaos@hotmail.com