慢性疼痛的功能MRI研究进展

刘颖，安孝梅

慢性疼痛的功能MRI研究进展

刘颖*，安孝梅

慢性疼痛是一种关乎人体生理和心理的疾病，近年来学者应用功能MRI技术(functional magnetic resonance imaging，fMRI)对慢性疼痛进行了大量研究，作者从慢性疼痛的特点、静息态fMRI对慢性疼痛的研究方法、实验和分析等方面对慢性疼痛的静息态fMRI研究进展进行综述。

慢性疼痛；脑功能；磁共振成像；静息态

国际疼痛研究协会将疼痛分为急性疼痛和慢性疼痛两种。急性疼痛是新近产生并持续时间较短的疼痛，常与组织损伤或疾病有关，包括手术后疼痛、创伤、烧伤后疼痛、分娩痛、心绞痛等。慢性疼痛是指超过正常组织愈合时间(3～6个月)的疼痛，可能是急性疼痛治疗效果不佳致使组织愈合后仍存在疼痛，或是神经系统疾病导致，起因复杂，该类疼痛有偏头痛、颈椎病、椎间盘突出、肩周炎、坐骨神经痛、四肢关节痛等。有研究表明慢性疼痛患者的脑部结构会发生一定变化，如部分慢性疼痛患者脑区之间的连接较健康人或强或弱，其学习、认知、记忆等能力会有所影响[1]。慢性疼痛不仅是生理疾病，更是心理疾病：长期的疼痛常给患者带来心理负担和精神困扰等负面影响，严重损害患者的身心健康，影响患者与家人的正常生活，因此对慢性疼痛的研究具有更大的临床意义和实用价值。

早期有学者从脑功能成像技术入手，通过功能MRI (fMRI)、正电子发射断层成像(positron emission tomography，PET)、MRI波谱分析(magnetic resonance spectroscopy，MRS)等技术对慢性疼痛进行研究，并根据参与疼痛的脑区定义“疼痛的脑网络”、疼痛与脑生化的变化关系、情绪和注意力等心理活动、行为学以及流行病学等多个角度对慢性疼痛进行研究。其中应用血氧水平依赖功能MRI (blood oxygen level dependentfMRI，BOLD-fMRI)技术研究慢性疼痛极为普遍[2]。BOLD-fMRI利用血液中氧合血红蛋白和脱氧血红蛋白的磁场特性差异反应局部组织中T2*的改变[3]，并在T2*WI上显示出来，临床上主要用于功能皮质中枢的定位。近年扩散成像对慢性疼痛的研究也有所增加，北京师范大学认知神经科学与学习国家重点实验室新近展开扩散成像研究慢性疼痛，并借助于多模态MR神经影像等手段凸显其优势。

fMRI在疼痛方面的研究主要有任务状态和静息状态。任务状态是对受试者人为设置任务，研究疼痛与脑区之间是否存在联系以及存在怎样的联系。静息状态是让受试者平心静气地躺在检查床上，处于一个相对安静平和的环境，达到一种完全“放松”的状态。在静息状态下，大脑并不是静止状态，一些脑区中存在着规律性的神经元活动，且左右大脑半球感觉运动皮层活动保持高度的时间相关性[4]；此静息态下更多地研究脑网络以及脑网络潜在运行机制，目前已知的脑网络可分为10类[5]，其中基于默认网络(default mode network，DMN)[6-8]展开的研究居多。笔者从慢性疼痛的静息态fMRI技术研究的研究方法、实验设置、研究结果等方面做此综述。

1 慢性疼痛静息态fMRI研究方法

fMRI对慢性疼痛的研究分析多是指静息态下的研究。即使处于静息状态，大脑内部也会发生BOLD 信号的自发调节，且静息态下的研究能够尽可能减少外界干扰，如任务状态时所需的更多的耗氧量，使获取的脑区激活情况更加准确。静息态下fMRI对慢性疼痛的研究主要是从以下三个方面进行：脑区的功能连接分析(functional connectivity，FC)、基于体素的分析方法(voxelbased analysis，VBA)、信号的低频振幅(amplitude of low frequency f l uctuation，ALFF)。

1.1 功能连接分析

正常人体大脑的各个脑区之间由数以亿万计的神经元相互交错形成一个庞大复杂的神经网络，这些神经元又通过数以亿万计的突触相互联系来实现人体的各种感知与认知活动。通过MRI设备拍摄扫描得到一系列fMRI图像，计算比较不同体素、不同脑区之间信号的一致性，可以得到大脑静息态时各个脑区之间的功能连接情况。当身体机能出现故障时，这些通过计算而得出来的连接极有可能会被破坏而出现异常情况[9]。功能连接分析依据不同原理可细分为独立成分分析(independent components analysis，ICA)和相关性分析。ICA 是根据特定的数学算法和预定的数量将采集到的BOLD信号分解成多个独立成分，每个独立成分对应其空间图，代表不同的功能连接。通过与已知较为认可的10类脑网络进行相关性分析，得到该例的脑网络图。相关性分析是选择一个感兴趣区(region of interest，ROI)作为种子点，检测该种子点的体素与全脑其他体素之间的相关性，设定特定阈值，得到与种子点存在功能连接的脑区并生成功能连接图，该图可反映存在功能连接的脑区位置及连接程度等信息。

2005年，美国科学家Olaf Sporns教授提出人脑连接组(human connectome)概念，倡导利用先进的神经影像技术对人脑结构连接及脑网络进行系统研究。脑网络的功能连接研究，不仅能研究疾病与脑区的对应关系，也能够根据连接的节点进行脑区划分，使得现存脑图谱更加准确，对此有不少学者进行功能连接分析的研究。Flodin等[10]对24例风湿关节炎患者和19例健康对照组进行实验，研究其疼痛与脑区之间的连接关系。张华等[11]曾对10例颈椎病慢性疼痛患者进行fMRI检查，采用ICA研究患者的默认网络，并又取8例健康人进行对比分析，发现患者多个脑区之间的功能连接都和健康人有所不同，进一步证明默认网络的存在以及颈椎病慢性疼痛与脑区的功能连接有关系。Baliki等[12]对慢性背痛、骨性关节炎和复杂区域疼痛综合征患者的静息态脑功能连接进行研究，结果表明患者与对照组相比，其内侧前额叶皮层(medial prefrontalcortex，mPFC)与DMN的功能连接均表现为连接减弱。

1.2 基于体素的分析方法

基于体素的分析方法，即计算相邻体素间的相关系数，根据计算值与正常值的差别衡量其脑组织的局部活动相关性，其中常用的一项测量指标为局部一致性(regional homogeneity，ReHo)检测。ReHo是在对fMRI图像预处理以后，计算某一体素与相邻体素之间的肯德尔和谐系数(the kandall's coeff i cient of concordace，KCC)[13]来观察该局部脑区BOLD信号随时间变化的相似性，其数值大小可间接反映脑区的局部活动强烈与否。梁豪文等[8]曾对6例急性期和6例后神经痛两个不同阶段的带状疱疹患者进行局部一致性脑fMRI对比研究，通过得到的异常ReHo值推测出小脑、丘脑可能与带状疱疹后神经痛的痛觉形成机制有关，以及海马体可能和疼痛记忆有关。Yoshino等[14]对躯体形式疼痛障碍患者进行ReHo研究，分析结果表明与健康组对比，患者左侧中央前回ReHo值显著增高，说明此处与疼痛的神经调节机制有可能相关；另外其研究还发现静息态下DMN的大部分区域如内侧颞叶和前扣带回(anterior cingulate cortex，ACC)均表现出较高的ReHo，间接证明了静息态下DMN的存在。

1.3 低频振幅

低频振幅针对静息态下的BOLD信号振荡幅度变化，从能量角度进行分析。静息态下脑部BOLD信号振荡幅度为0.01～0.08 Hz，与心脏搏动、呼吸运动关系甚微，基本表示为神经元的自发活动。疼痛发生时，其信号振幅会在原振幅基线上发生变化，可以间接表示为神经活动的兴奋或抑制。通过计算某些脑区的ALFF值，分析慢性疼痛和脑区之间的对应关系。Wang等[15]对30例偏头痛患者和20例健康志愿者进行fMRI检查，分析其ALFF的变化与异常，发现双边小脑后叶、左小脑前叶等脑区ALFF值较健康组低，而双边岛叶和左眶皮层的ALFF值较健康组高。Dong等[16]对20例男性健康志愿者和20例女性健康志愿者分别进行ALFF和基于体素的形态学测量(voxel based morphometry，VBM)分析，并得出不同性别的大脑区域也有所不同。

2 慢性疼痛静息态fMRI实验及分析

2.1 实验方案设置

静息态fMRI实验首先限定了受试者的基本状态-静息状态。保持受试者平躺放松，闭上双眼，保持清醒，尽量减少思维活动，情绪平稳，心态平静，减少外界干扰，达到“完全放松”的状态。

除受试者的状态外，还可以采用对照实验进行研究：健康人群和患病人群对照，同一个患者治疗前后对照。进行对照实验之前应设定一系列评定标准如诊断标准、排除标准等准则，以保证实验结果和所得结论的准确性和可靠性。对于参与实验的人数多少需要根据实际情况裁度，样本数量越多实验结论会越准确。第一种健康人群与患病人群的对照方案，能够更好地研究脑区与疾病之间的关系。和健康人群相比，患病人群普遍存在的异常脑区极有可能和疾病的致病机制有关，此类对比也有利于深入了解各部分脑区的功能。另一种同一个患者治疗前后的对照方案，针对某一种疾病的治疗效果进行分析，研究具有针对性，结论也会更准确；不过实验历时较久，样本过少，最后所得结论单一难以广而用之。Xie等[17]对20例双侧膝关节骨性关节炎患者和20例健康志愿者进行实验，发现患者的后扣带回皮质区域与健康志愿者的脑区有差异。Farmer等[18]对19例男性慢性前列腺炎患者和16例健康对照组进行fMRI扫描，并进行基于像素的形态评价以及与白质的完整性与扩散张量成像测量各向异性研究。张鉥缨等[19]对26例癫痫患者和26例健康志愿者进行静息状态下的对照实验，研究癫痫病患者记忆功能区的异常变化。Sevel等[20]通过对比实验验证了疼痛改变大脑背外侧前额叶皮层的连接，并说明了大脑半球间的连接在痛觉调制中的作用以及支持右半球处理疼痛的优先地位。张海波等[21]对32例双侧膝骨性关节炎慢性疼痛患者和20例健康志愿者对比实验，发现患者的右侧岛叶和右侧前扣带回等部分的ALFF值均低于健康人。

2.2 数据分析

在获取图像数据以后需要对其进行一系列处理，首先是医学图像的基本处理。为防止刚开始扫描时设备不稳定导致的图像问题，需要去掉每个序列的前几个时间点。受试者不自觉的头部抖动会引起血流动力学响应造成伪影，因此需要对图像进行校正。为提高图像信噪比需要对其进行空间平滑等处理。为去除脑搏动等生理噪声和呼吸、心脏跳动等自发性运动噪声等干扰信息，可对图像滤波去噪。为使所得图像具有可比性，需要对图像进行配准和标准化，根据两幅图像之间特定的转换关系将待诊断图像具有解剖意义的点尽可能地对应到标准模板上，从而实现被激活的功能区的提取和标识。目前一个较公认的标准空间是MNI空间(montreal neurological institute，MNI)，利用MNI标准模板展开的研究居多。很多著名研究所或高校重点实验室所开发的开源软件包有SPM、REST、DPARSF、 GIFT、AFNI等用来分析脑功能成像。SPM (statistical parametric mapping，SPM)是一款基于MATLAB平台的通用软件包，该软件对受试者的影像进行图像预处理和数据统计分析，并对其成像结果作比较，最终给出一个具有统计学意义的结果。DPARSF (data processing assistant for resting-state fMRI，PARSF)软件也基于MATLAB软件平台，配合SPM、REST软件一起完成其批处理分析功能，包括从DICOM数据到预处理，再到FC、ReHo、ALFF等分析结果，如使用REST软件进行全脑ALFF值计算和统计分析，采用双样本t检验，并将其不同之处在坐标系中显示。这几类软件在脑功能成像中应用极多，且在应用过程不断更新，以期得到更准确地处理分析结果。

3 结论与展望

众多研究表明，脑区的大部分结构都与疼痛的产生、表达、控制有关。针对功能连接、低频振幅和局部一致性三种分析方法可得出大脑中与慢性疼痛相关的结构有：双侧岛叶及岛叶皮层[22-23]、前扣带回[24]、后扣带回[11，24]、小脑后叶[25-26]、脑桥、中央前回[11]、中央后回[11]、顶上回[11]、顶下回[11]、丘脑[27]、颞叶(包括左右两侧颞叶下回、颞叶中回、颞叶上回)[11]、额叶(包括左右两侧额叶下回、额叶中回)[27]、楔前叶等。不同类型的慢性疼痛与脑区之间的对应关系复杂，往往一种疼痛发生时若干脑区都会有所变化，如颈椎病慢性疼痛患者的前扣带回、后扣带回、楔前叶、顶上回、顶下回、双侧岛叶、额叶、左侧中央前回等脑区的连接较健康志愿者有所增强[10]。带状疱疹后遗神经痛患者，其小脑后叶、额中回、额下回、顶叶、舌回、后扣带回、中央前回等脑区的连接以及ALFF值与健康对照组有极大不同[25]。

虽然大量研究给出上述与疼痛相关的脑区，但这也只是较粗略的结论，不够精确。首先是参与实验的受试者数量不多，普遍研究数量是20～30例，样本较少，得出的结论难以具有很强的说服力。其次，干扰因素难以完全排除；比如受试者处于静息状态，很难达到绝对放松的状态，受试者的心脏跳动、呼吸、不自觉的面部抖动及肢体运动等，某一次大幅度呼吸可能就会对脑部BOLD信号有一定干扰，这些都可能对最后的成像造成影响，从而影响最终的研究结论。

慢性疼痛病因复杂，种类繁多，与个体的年龄、性别、心理素质、承受能力、情绪、周围环境等因素有关，成像技术会有所限制，图像处理、分析程度也会影响所得的结论。目前研究所得的结果都是多种因素共同作用的结果，但是其具体疼痛机制还不够明晰。研究致病机制的最终目的，是对其进行针对性治疗以及预防。在研究慢性疼痛的致病机制过程中，不少学者从治疗的角度入手，如针灸针刺[28]、推拿[29]等中医手段或是利多卡因贴剂(1idocainem edicated plaster，LMP)[30]、组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases，HDACs)[31]等药物，以及心理教育等方式，未来有可能将fMRI技术更好地应用到慢性疼痛的治疗研究、药物研制等方面。目前对疼痛程度的界定中主观因素过强，因此在制定排除准则选择受试者时具有较强的主观性，减少了实验结论的说服力，如何应用fMRI对慢性疼痛程度进行客观的界定，也会是将来fMRI研究慢性疼痛的新热点。

[References]

[1] Kregel J, Meeus M, Malf l iet A, et al. Structural and functional brain abnormalities in chronic low back pain: a systematic review. Semin Arthritis Rheum, 2015,45(2): 229-237.

[2] Schmidt-Wilcke T. Neuroimaging of chronic pain. Best Practice & Research Clinical Rheumatology, 2015, 29(1): 29-41.

[3] Upadhyay J, Lemme J, Anderson J, et al. Test-retest reliability of evoked heat stimulation BOLD fMRI. J Neurosci Methods, 2015, 253:38-46.

[4] Biswal B, Yetkin FZ, Haughton VM, et al. Functional connectivity in the motor cortex of resting human brain using echo-planar MRI. Magn Reson Med, 1995, 34(4): 537-541.

[5] Trachtenberg AJ, Filippini N, Ebmeier KP, et al. The effects of APOE on the functional architecture of the resting brain. Neuroimage, 2011, 59(1): 565-572.

[6] Rsichle ME, Snyder AZ. A default mode of brain function：a brief history of an evolving idea. Neuroimage, 2007, 37(4): 1073-1082.

[7] Xie HW, Luo TY, Chen RX, et al. Study of default•mode network in fMRI in patients with chronic pain. Life Science Research, 2011, 15(6): 502-606.谢洪武, 罗天友, 陈日新, 等. 慢性疼痛患者静息态脑功能磁共振的默认网络研究. 生命科学研究, 2011, 15(6): 502-506.

[8] Liang HW, Xiao LZ, Qiu YH, et al. The comparative study of cerebral unction in different phases of herpes zoster by Reho fMRI. Chin J Pain Med, 2014, 20(10): 717-721.梁豪文, 肖礼祖, 秋云海, 等. 带状疱疹不同阶段局部一致性脑功能磁共振对比研究. 中国疼痛医学杂志, 2014, 20(10): 717-721.

[9] Wu GR, Marinazzo D. Point-process deconvolution of fMRI Bold signal reveals effective connectivity alterations in chronic pain patients. Brain Topography, 2014, 28(4): 1-7.

[10] Flodin P, Martinsen S, Altawil R. Intrinsic brain connectivity in chronic pain: a resting-state fMRI study in patients with rheumatoid arthritis. Front Hum Neurosci, 2016,10: 107.

[11] Zhang H, Wang H, Li DD, et al. Default mode network altered in chronic pain caused by cervical spondylosis. Chin J Rehabilit Theory Pract, 2015, 21(1): 69-73.张华, 王昊, 李多多, 等. 颈椎病慢性疼痛患者的默认网络研究. 中国康复理论与实践, 2015, 21(1): 69-73.

[12] Baliki MN, Mansour AR, Baria AT, et al. Functional reorganization of the default mode network across chronic pain conditions. PLoS One, 2014, 9(9): e106133.

[13] McKhann GM, Albert MS, Grossman M. Clinical and pathological diagnosis of frontotemporal dementia: report of the work group on frontotemporal dementia and Pick's disease. Arch Ncurol, 2001, 58(11): 1803-1809.

[14] Yoshino A, Okamoto Y, Kunisato Y, et al. Distinctive spontaneous regional neural activity in patients with somatoform pain disorder: a preliminary resting-state fMRI study. Psychiatry Res, 2014, 221(3): 246-248.

[15] Wang JJ, Chen X, Sah SK, et al. Amplitude of low-frequency fl uctuation (ALFF) and fractional ALFF in migraine patients: a restingstate functional MRI study. Clin Radiol, 2016. 71(6): 558-564.

[16] Dong HH, Guo MX, Zhang YT. Sex differences in brain gray and white matter in healthy young adults: correlations with resting state ALFF. Yantai: 2010 3rd International Conference on Biomedical Engineering and Informatics, 2010: 33.

[17] Xie HW, Luo TY, Chen RX, et al. Study of default-mode network in fMRI in patients with chronic pain. Life Science Research, 2011, 15(6): 502-506.

[18] Farmer MA, Chanda ML, Parks EL. Brain functional and anatomical changes in chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome. J Urology, 2011,186(1): 117-124.

[19] Zhang SY, Wu MX, Zou XY, et al. The value of BOLD-fMRI in evaluation of memory function in patients with epilepsy. Med Informat, 2015, 28(11): 35-36.张鉥缨, 吴明祥, 邹晓毅, 等. BOLD-fMRI用于评估癫痫患者记忆功能区的价值研究. 医学信息, 2015, 28(11): 35-36.

[20] Sevel LS, Letzen JE, Staud R. Interhemispheric dorsolateral prefrontal cortex connectivity is associated with individual differences in pain sensitivity in healthy controls. Brain Connect, 2016, 6(5): 357-364.

[21] Zhang HB, Wang J, Yao XY. The research of chronic pain patient with resting state functional mri and coxel based morphometry. J Gannan Med University, 2014, 34(1): 70-72.张海波, 王骏, 姚晓英. 慢性疼痛患者基于体素的磁共振形态学及脑静息态功能磁共振研究. 赣南医学院学报, 2014, 34(1): 70-72.

[22] Gay CW, Robinson ME, George SZ, et a1. Immediate changes after manual therapy in resting- state functional connectivity as measured by functional magnetic resonance imaging in participants with induced low back pain. Manipulative Physiol Ther, 2014, 37(9): 614-627.

[23] Wu GR, Marinazzo D. Point-process deconvolution of fMRI bold signal reveals effective connectivity alterations in chronic pain patients. Brain Topogr, 2015,28(4): 541-547.

[24] Davis KD. FMRI of clinical pain: functional MRI. Berlin: Springer-Verlag, 2006: 429-443.

[25] Liao X, Chen FY, Tao W, et al. Dynamic observation of baseline brain activities in patients with postherpetic neuralgia revealed by restingstate functional MRI. Progress Biochemistry Biophysics, 2015, 42(10): 947-954.廖翔, 陈富勇, 陶蔚, 等. 带状疱疹后遗神经痛患者脑基础活动改变的功能核磁共振研究. 生物化学与生物物理进展, 2015, 42(10): 947-54.

[26] Wey HY, Catana C, Hooker JM, et a1. Simultaneous fMRI-PET of the opioidergic pain system in human brain. NeuroImage, 2014, 102(Pt2): 275-282.

[27] Bogdanov VB, Vigan A, Noirhomme Q, et a1. Cerebral responses and role of the prefrontal cortex in conditioned pain modulation: an fMRI study in healthy subjects. Behav Brain Res, 2015, 15(281): 187-198.

[28] Zeng Y, Chung JW. Acupuncture for chronic nonspecific low back pain: an overview of systematic reviews. Eur J Integrat Med, 2015, 7: 94-107.

[29] Zhang H, Wang H, Li DD. Effects of traditional Chinese tuina on default mode network (DMN) of patients with chronic cervical radicular pain. J Beijing University Traditional Chin Med, 2014, (12): 845-850.张华, 王昊, 李多多. 中医推拿对颈椎病慢性疼痛患者静息态脑功能默认网络的影响. 北京中医药大学学报, 2014, (12): 845-850.

[30] Lyu R, Zhang WS. Clinical application progress on 5% lidocaine medicated plaster. J Regional Anatomy Operative Surg, 2016, 25(3): 216-219.吕容, 张文胜. 5%利多卡因贴剂的临床应用进展. 局解手术学杂志, 2016, 25(3): 216-219.

[31] Wang W, Cui SS, Lu R. Is there any therapeutic value for the use of histone deacetylase inhibitors for chronic pain? Brain Res Bull, 2016, 125: 44-52.

Progress of functional magnetic resonance imaging in chronic pain

LIU Ying*, AN Xiao-mei
School of Medical Instrument and Food Engineering, Universit of Shanghai for Science and Technology, Shanghai 200093, China

Chronic pain is a disease related to the physical and psychological of the human body. In the past decades, researchers have carried out a large quantity of functional Magnetic Resonance Imaging (fMRI) studies on chronic pain. In the current paper, we tried to provide a review of previous resting state fMRI studies focusing on the following aspects: characteristics of chronic pain, research methods of resting state fMRI for chronic pain, experiment and analysis.

Chronic pain; Brain functional; Magnetic resonance imaging; Resting state

Liu Y, E-mai: ling2431@163.com

Received 14 Sep 2016, Accepted 12 Oct 2016

国家自然科学基金(编号：61101174)

上海理工大学医疗器械与食品学院，上海 200093

刘颖，E-mail：ling2431@163.com，18602168660

2016-09-14

接受日期：2016-10-12

R445.2

A

10.12015/issn.1674-8034.2016.11.017

刘颖, 安孝梅. 慢性疼痛的功能MRI研究进展. 磁共振成像, 2016, 7(11): 876-880.*

ACKNOWLEDGMENTSThis paper is supported by National Natural Science Foundation of China (No. 61101174).