USP7蛋白与肿瘤的关系的研究进展

周芨，邓世山，刘海

( 1.川北医学院附属医院耳鼻喉科; 2.川北医学院基础医学院，四川南充　637000)



USP7蛋白与肿瘤的关系的研究进展

周芨1，邓世山2，刘海1

( 1.川北医学院附属医院耳鼻喉科; 2.川北医学院基础医学院，四川南充637000)

【摘要】泛素特异性蛋白酶7 ( ubiquitin-specific protease 7，USP7)，也称为疱疹病毒属伴随的泛素特异性的蛋白酶( herpesvirus-associated ubiquitin specific protease，HAUSP)，是泛素特异性修饰酶家族( ubiquitin specific processing enzymes，UBPs)的成员之一。USP7蛋白作为一个去泛素化蛋白酶，对卷入细胞周期、癌基因和抑癌基因等相关蛋白具有重要的调控作用。所以，USP7是一个极具前景的抗癌靶点。本文拟就USP7蛋白与肿瘤的关系的研究进展进行综述。

【关键词】USP7基因;泛素;癌基因;肿瘤

网络出版时间: 2016-3-4 10∶16网络出版地址: http: / /www.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20160304.1016.074.html

泛素( ubiquitin)广泛存在于真核生物中，在细胞生理生化过程中扮有重要作用。在各级泛素酶的催化作用下，泛素分子可以对靶蛋白进行特异性的翻译后修饰叫做泛素化( ubiquitination)。泛素化是蛋白质翻译后修饰的一个重要途径，通过2到4个级联酶特异性修饰靶蛋白的稳定性、定位和活性［1］。与之相反，泛素化过程能被去泛素化酶逆转，称为去泛素化( deubiquitination)，即通过切除单聚和多聚泛素来对抗泛素化作用，从而提供一个额外水平的翻译后调控［1］。去泛素化酶能特异性地水解泛素C-末端与靶蛋白之间形成的酯键、肽键或异肽键，使泛素脱离靶蛋白，从而参与调控细胞周期进程、蛋白质降解、基因表达、DNA修复及细胞凋亡等方面起着重要作用［2］。目前，研究发现的去泛素化酶主要包括5种类型: ( 1)泛素羧基末端水解酶家族( ubiquitin C-terminal hydrolases，UCHs) ; ( 2)泛素特异性加工酶家族( ubiquitin-specific processing enzymes，UBPs或ubiquitin-specific proteases，USPs) ; ( 3)卵巢肿瘤( OTU)相关蛋白酶; ( 4) Ataxin23; ( 5) MPN( + ) /JAMM蛋白酶。

泛素特异性蛋白酶是目前已知的去泛素化酶家族中成员最多、结构最具多样性的一类，广泛参与到细胞周期、癌基因和抑癌基因等有关蛋白的调节中。异常的去泛素化活性与许多疾病有关，包括癌。USP7是这个家族的重要成员之一，起初作为一个单纯疱疹病毒蛋白感染的细胞蛋白0( ICP0)的绑定伴侣被鉴别出来。继而，许多潜在的底物和绑定分子被鉴别出来。其中，USP7的一些更具特征的底物在肿瘤抑制、DNA修复、免疫反应、病毒复制和表观遗传控制等方面扮有重要作用。下面就其结构与功能、与肿瘤的关系的研究现状作一综述。

1　USP7的结构与功能

USP7( Ubiquitin-specific protease 7)，也称为疱疹病毒属伴随的泛素特异性的蛋白酶( herpesvirusassociated ubiquitin specific protease，HAUSP)。人类USP7由1102个氨基酸组成，而鼠USP7由1103个氨基酸组成，分子量约为135kDa。

USP7包括四个结构域［3］，N-氨基末端TRAF区域、催化区域及64kDa的C-羧基末端区域等三个区域现已经被鉴别出来。N-氨基末端TRAF区域负责直接与底物蛋白(如p53、MDM2等)相结合［4］，主要影响蛋白和蛋白之间的相互作用［5］。催化区域包含两个高度保守的组氨酸盒和半胱氨酸盒，是泛素蛋白酶家族的重要特征［6］。泛素结合袋位于催化区，而泛素结合袋的形成，可以激活USP7，从而促使USP7与泛素相结合，起到去泛素化的作用。C-羧基末端区域含有两个泛素连接酶，能与泛素相互作用［7］，以及5个连续的类泛素区( Ubl)。而且，在USP7靠近C-羧基末端区的Ubl-4/5是活化USP7酶活性的关键区域，当Ubl-4/5与催化区结合后，促使泛素结合袋的形成，从而直接激活USP7蛋白酶，并促进USP7与泛素的结合。而其他如Ubl-1、Ubl-2 和Ubl-3通过与GMP合酶结合，诱导变构，稳定Ubl-4和Ubl-5与催化区的相互作用，促进泛素结合袋的形成，对USP7的活化起到间接作用［8］。第四个结构域可与鼠双微体基因蛋白( Mdm2)相互作用［9］。

USP7位于许多信号通路的关键节点，通过调控许多蛋白比如抑癌基因、DNA修复蛋白、免疫应答子、病毒蛋白和表观遗传修饰蛋白等生物活性，从而参与到细胞等生命活动中。异常的USP7活性可引起肿瘤和病毒相关疾病的发生。

2　USP7在肿瘤中的作用

最初研究中发现USP7与单纯疱疹病毒蛋白结合后可促进病毒生长［10］。继而随着研究的深入，发现USP7对很多蛋白质都有翻译后修饰调控作用，从而参与到细胞等生命活动中。USP7表达异常或者活性改变对疾病及肿瘤的发生发展均有重要作用。总体而言，USP7作用具有两面性，即某种情况下是癌基因，某些情况下又是抑癌基因。

研究发现，USP7与底物结合是其阻断靶蛋白与泛素C-末端间形成异肽键的过程。该过程大致分为三步: ( 1) USP7通过与底物蛋白特异性结合被变构激活后，半胱氨酸盒中的半胱氨酸发生去质子化; ( 2)去质子化的半胱氨酸的巯基亲核进攻泛素第76位甘氨酸的羰基碳，乙酰化作用形成USP7-泛素中间体，并致异肽键断裂; ( 3)最后，USP7-泛素中间体通过去乙酰化作用，水解释放出USP7及泛素［11］。USP7的作用底物非常广泛，包括p53、PTEN、FOXO4、HDM2等。现就USP7与作用底物的相互作用简述如下:

2.1 USP7与p53

在肿瘤基因中，p53作为机体的最重要分子“警察”，担负着维持细胞内稳态和微环境稳定的作用，并在保持基因完整性和防止细胞恶性转化方面发挥关键作用［12］。在近50%的人类肿瘤中，p53蛋白功能因为p53基因突变处于失活状态［13］。在生命活动中，p53的表达水平和生物活性受到严格的调控。

其中，鼠双微体( murine double minute clone 2，MDM2)是p53泛素化和降解的主要因子。MDM2通过绑定到p53 N-端的转录激活区结合，直接抑制p53转录活性［14］。MDM2还有E3泛素连接酶的活性，通过蛋白酶系统可促进p53泛素化和降解［15］。MDM2亦可以调控p53在细胞内的亚分布，通过从细胞核排出到细胞浆，使p53远离靶基因而无法发挥其抑瘤作用［16］。总体而言，MDM2抑制p53介导的细胞生长抑制和凋亡。

泛素蛋白酶系统对p53蛋白的稳定性和活性具有关键调控作用。MDM2和几个Ub E3s可以泛素化和降解p53，USP7和USP10则具有使其去泛素化和稳定表达的作用［17］。正常情况下看，USP7特异性地绑定并去泛素化作用于MDM2，从而稳定MDM2的活性，继而通过MDM2引起p53降解。当经历DNA损伤的情况下，USP7在PPM1G的作用下去磷酸化。对MDM2而言，USP7的去泛素化活性降低，结果USP7选择p53而不是MDM2作为底物。正是这种USP7对p53可变的亲和力可引发DNA损伤和p53的抑癌功能［18］。USP7是第一个被确认的p53底物特异性去泛素化蛋白酶，涉及到的相关调控机制既精细又复杂。一方面，USP7能与p53泛素化链特异性结合，通过去泛素化作用，使p53免于降解，稳定或者修复细胞内p53表达水平，从而起到抑制肿瘤生长的作用。另一方面，USP7依靠它的TRAF样的结构域与MDM2竞争性结合，抑制MDM2表达水平下降，导致p53泛素化并被降解失活［19］。研究发现在USP7缺失、p53存在的情况下，MDM2表达水平容易被降解，导致其作用底物p53的泛素化作用减弱，使p53在细胞内水平的不断增加，从而形成G1期检测位点周期阻滞，提示USP7具有阻止该过程使细胞免于周期检测位点阻滞的作用［20］。

2.2 USP7与PTEN、FOXO

PTEN ( phosphatase and tensin homolog )和FOXO4( fork head box O)均是肿瘤抑癌基因表达蛋白。PTEN是一种脂质磷酸酶，在核内主要通过抑制体内磷脂酰肌醇-3激酶( PI3K) /Akt信号通路起抑瘤作用。感兴趣的是，研究者［21－22］发现单泛素化作用调控PTEN蛋白的定位，其中，单泛素化的PTEN从胞浆转移至胞核，从而发挥抑制肿瘤的作用。因此，USP7通过去泛素化核PTEN引起PTEN被转移出细胞核来对抗PTEN的核定位，并发现在前列腺癌细胞引起更低程度的凋亡。若抑制USP7的活性，则可以增加泛素化PTEN在胞核内的聚集。正常情况下，USP7的核活性通过死亡结构域相关蛋白( death domain associated protein，DAXX)被早幼粒细胞白血病蛋白( promyelocytic leukemia protein，PML)抑制。但是，因为癌基因PML-RARa的表达，这种抑制作用在急性早幼粒白血病细胞中失去作用。综合这些数据表明，抑制USP7能刺激PTEN的核聚集和促进癌细胞凋亡。

另外，FOXO( fork head box O)家族作为转录因子能被PI3K/Akt信号通路下调。另外，线虫FOXO同源的daf-16在氧化应激抵抗中具有重要作用，并延长线虫寿命，表明与哺乳动物FOXOs具有一样的作用。与PTEN作用一样，FOXO的活性和定位被单泛素化作用调控。在研究FOXO4发现，氧化应激后，FOXO4被单泛素化和转移到核。USP7具有抑制FOXO4核定位的作用，并可以与FOXO3绑定结合，表明它是FOXO家族的一个共同的调控机制［23］。因此，抑制USP7功能可以提升细胞核内泛素化FOXO4的表达水平，从而达到抑制肿瘤的目的［24］。van der Horst等［25］研究认为在氧化应激状态下，USP7和FOXO相互作用并去泛素化FOXO，发现USP7在内源性启动子区负性调控FOXO的转录活性是FOXO调控的又一新机制。

另外，研究者还发现了一个新的有丝分裂前期检查位点基因FHA和RING区域的检查点蛋白( checkpoint with FHA and ringfinger，CHFR)，具有重要的抑瘤作用。深入研究发现，USP7通过引起CHFR去泛素化可能是激活CHFR信号的一个极其重要的调控步骤，从而参与到CHFR介导的细胞周期进程和抑癌作用［26］。

2.3 USP7与人双微体( human double minute 2，HDM2)

HDM2作为负性调控因子可抑制抑制p53蛋白活性。HDM2是一个p53特异性的E3泛素连接酶［13］。研究发现，USP7作用于HDM2，引起HDM2去泛素化并保持去泛素化状态。而HDM2通过介导p53泛素化使其降解，导致细胞内p53活性水平下降，可促进肿瘤的发生。当细胞DNA受损后，毛细血管扩张性共济失调症突变蛋白( ataxia telangiectasia mutated，ATM) /ATM和Rad3相关蛋白( ataxia telangiectasia and Rad3-relatedprotein，ATR)激酶可引起HDM2在Ser395位点磷酸化，同时在毗邻磷酸化区域形成负电荷区域( negatively charged region)［27］，使USP7与HDM2相互作用受到抑制。通过抑制USP7的去泛素化作用，游离的USP7与p53蛋白结合，其催化区能够结合到泛素乙醛上，导致USP7活性中心的构象改变，使p53蛋白快速稳定活性恢复。

2.4 USP7与肿瘤临床

在临床研究中，USP7在不同肿瘤中表现出不同的生物学的特性。研究表明，USP7蛋白在多种恶性肿瘤如多发性骨髓瘤、结肠癌、肺癌及前列腺癌等癌组织中高表达，而且这种高表达与肿瘤的发生发展呈正相关，提示其癌基因的作用［28］。Masuya等［29］在非小细胞肺癌( non-small cell lung cancer，NSCLC)中研究发现，USP7蛋白低表达与p53蛋白低表达相关(与野生型p53的肿瘤相比，相关性不显著，P =0. 059;而与突变型p53的肿瘤相比，相关性显著，P =0. 000 4) ;进而分析发现，USP7低表达与p53突变状态显著影响患者预后。其可能的机制为USP7通过稳定p53发挥了抑制肿瘤的作用。无独有偶，最近研究［30］发现，USP7过表达于非小细胞肺癌中，而且，在非小细胞肺癌细胞中也高表达。敲低USP7后，H460细胞展示出转移和侵袭能力降低。在临床病理特征分析中，发现USP7过表达与肿瘤恶性表型显著相关，USP7低表达患者5年生存期显著高于高表达患者。多因素分析结果显示USP7多表达是非小细胞肺癌的一个独立预后因子。Rolen等［31］在宫颈癌研究发现，UCH-L1，UCH-L3，USP7和USP9X蛋白在HPV E6/E7永生化的角质细胞中表达较高，从而推断它们可能在宫颈癌生长转化中发挥一定的作用。Becker［32］从等基因诱导的结肠癌模型中发现，在没有应激的情况下，因为持续性的p53水平提升，HAUSP无论上调或者下调均可抑制肿瘤的生长。并发现HAUSP下调可引起放化疗抵抗，与p53的线粒体转位受到抑制相关。Song等［33］在前列腺癌中发现USP7在肿瘤组织中高表达，正常组织低表达，且与抑癌基因PTEN核排泄相关。国内任媛媛等［34］研究发现，在乳腺癌组织中USP7无论mRNA水平还是蛋白水平均较癌旁组织表达为低;而USP7蛋白阳性和p53蛋白阴性的患者无病生存率( disease-free survival，DFS)显著高于USP7蛋白阴性或p53蛋白阳性的乳癌患者。深入分析发现USP7蛋白表达与p53状态不相关。表明USP7蛋白可能与乳癌发生发展有关，最后作者认为，同时评价HAUSP蛋白和p53状态可能有助于预测患者的预后。程传东等［35］研究发现，HAUSP与胶质瘤的恶性进展密切相关。HAUSP在正常脑组织呈低表达，但在胶质瘤中随着胶质瘤级别的升高而表达增加，与胶质瘤级别呈正相关，提示USP7可以是胶质瘤诊断和治疗的有希望的靶点。我们的前期研究结果亦发现USP7高表达于喉癌组织中，其阳性表达与肿瘤分化成负相关，即阳性表达率越高，分化程度越差，提示USP7在喉癌恶性进展过程中具有癌基因作用［36］。

不难发现，USP7蛋白在肿瘤临床中的作用仍具有争议，但更多倾向于它作为癌基因参与到肿瘤的发生发展中，是一个极具治疗希望的抗癌靶点。那么关于USP7的小分子抑制剂研究现状如何呢?

3　USP7小分子抑制剂

USP7位于关键节点，具有调节包括抑癌基因、DNA修复蛋白、免疫应答、病毒蛋白和表观调控等诸多相关蛋白的作用。另外，USP7活性异常可以致癌和病毒相关疾病的发生，所有这些证据强烈证明USP7在疾病治疗方面是一个极具希望的靶点。在USP7小分子抑制剂的药物研究方面，已经鉴定出一些小分子比如P5091，并在癌细胞水平显示出抗增殖活性。综合表明，USP7抑制剂有希望成为一个新的抗癌方法。目前，关于泛素类蛋白酶抑制剂的研究已经成为肿瘤治疗领域的热点。

早先，研究者［37］使用高通量筛选的方法，发现一个小分子化合物HBX41，108通过非竞争性的可逆的抑制机制，具有抑制USP7去泛素化活性。进而在体内和体外研究发现，HBX41，108通过影响USP7介导的p53去泛素化作用而起作用，在沉默USP7功能后，HBX41，108治疗稳定表达p53的癌细胞，发现激活了一个p53的靶基因的转录活性，而不是引起基因毒性应激反应，并可以抑制癌细胞生长。最后，在p53野生型和缺乏型的细胞中，发现HBX14，408引起了p53依赖的凋亡。但是，HBX14，408小分子存在选择性不强的缺陷，实际上，它能更好地抑制其他的半胱氨酸蛋白酶，比如USP5、USP8、UCHL3和Caspase 3［11］。近来，通过使用更加先进的筛选平台，Progenra公司鉴别出了新的P5091系列选择性的USP7小分子的抑制剂，具有稳定p53表达和抑制癌细胞增殖的作用，而且在疾病细胞模型中具有活性［35］。相信，围绕最初的筛选通过持续的优化，将会鉴别出更多更好的类似物。

Chauhan等［38］用免疫组化的方法发现USP7在多发性骨髓瘤患者的骨髓和肿瘤细胞中高表达。回顾性分析发现USP7蛋白表达与总生存时间呈负相关，而且USP7蛋白表达水平越低患者复发的时间间隔越长。进而使用USP7的选择性抑制剂P5091作用于多发性骨髓瘤的耐药细胞株，发现可以逆转bortezomib耐药促进凋亡;在体内实验研究中，P5091能显著抑制肿瘤生长并延长生存时间，而且耐受性好。其机制为P5091通过抑制USP7蛋白表达，导致HDM2多聚泛素化，加速HDM2的降解，结果增加了p53和p21蛋白的稳态。Altun等［39］研究发现P22077作为P5091的类似物，除了具有降低HDM2水平，稳定p53、p21蛋白状态的作用外，还有降低DNA损伤蛋白DDB1、RBX1、DCAF7和DCAF11的作用，提示P22077可能参与了USP7蛋白和DNA修复酶之间某种未知的功能联系。Fan等［40］在儿童神经母细胞瘤的研究中，发现USP7高表达可以用于预测患者的不良预后，亦发现其小分子抑制剂P22077在p53野生状态下通过USP7-HDM2-p53轴高效促进神经母细胞瘤细胞的凋亡，并能逆转神经母细胞瘤耐药细胞株LA-N-6耐药，体内实验证明P22077能显著抑制移植瘤生长。而新鉴别出的USP7选择性抑制剂HBX19818［41］，其IC50为28. 1μM，HBX19818通过催化位点的亲核攻击不可逆地绑定到USP7蛋白，引起氯释放，从而与位于USP7活性位点的Cys223形成共价结合。

目前，尚未见有USP7小分子抑制剂临床试验的报道。而USP7小分子抑制剂是否能进入临床尚需要更进一步探索它的生物学作用和相关机制。

4　结语

USP7作为一种重要的去泛素化酶，作用底物广泛，在肿瘤等疾病进程中有着重要作用。鉴于其在肿瘤发生发展过程中的重要地位，抑制该蛋白信号通路已经成为极具希望的肿瘤治疗靶点。目前已经鉴别出多个小分子抑制剂，有望为肿瘤治疗带来新的篇章。

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(学术编辑:李蓓)

综述

Advances in the study of the relationship between USP7 protein and tumor

ZHOU Ji1，DENG Shi-shan2，LIU Hai1
( 1.Department of Otolaryngology，Affiliated Hospital of North Sichuan Medical College; 2.School of Basic Medicine，North Sichuan Medical College，Nanchong 637000，Sichuan，China)

【Abstract】Ubiquitin-specific protease 7 ( USP7)，which is also known as herpesvirus-associated ubiquitin specific protease ( HAUSP)，is one of members of ubiquitin specific processing enzymes ( USPs).The USP7 as a deubiquitinating enzyme has an important role in regulating many proteins involved in the cell cycle，as well as oncogenes and tumor suppressors.Thus，USP7 offers a promising anti-tumor target.We review herein topics related to the relationship of this protein and cancer.

【Key words】USP7 gene; Ubiquitin; Oncogene; Tumor

作者简介:周芨( 1979－)，女，硕士，主治医师。通讯作者:刘海，E-mail: 112090009@ qq.com

基金项目:四川省科技厅项目( 2010SZ0295)

收稿日期:2015－03－22

doi:10. 3969/j. issn. 1005-3697. 2016. 01.37

【文章编号】1005-3697( 2016) 01-0130-06

【中图分类号】R739.65

【文献标志码】A