基于肠道菌群与免疫失调相关性探讨从脾论治白塞综合征

杨燕青，何昱君，沈　洁，谢志军

(浙江中医药大学，浙江 杭州　310053)



基于肠道菌群与免疫失调相关性探讨从脾论治白塞综合征

杨燕青，何昱君，沈洁，谢志军

(浙江中医药大学，浙江 杭州310053)

[摘要]白塞综合征是一种以血管炎为基础的多系统累及的自身免疫性疾病，临床主要表现为口-眼-生殖器三联征。本病病因尚未明确，但研究表明肠道菌群紊乱与其发生发展有一定关联，且临床可见多例白塞综合征以消化道症状为主要表现，说明脾胃与本病关系密切。同时，重视顾护脾胃可缓解激素、免疫抑制剂等药物带来的不良反应，提高其疗效。

[关键词]白塞综合征；狐惑病；脾胃；肠道菌群；免疫功能失调

白塞综合征，又称贝赫切特综合征，是一种以血管炎为基础的多系统累及的自身免疫性疾病，临床上主要表现为口腔溃疡、生殖器溃疡、眼葡萄膜炎的“口-眼-生殖器三联征”，同时还可对全身多个器官造成损害，包括肺、消化道、心血管系统、神经系统等。治疗方面，现代医学主要使用糖皮质激素、免疫抑制剂以及秋水仙碱、沙利度胺等药物，具有一定的疗效，但未从根本上改善病情，以至临床上往往呈现出病情反复发作、迁延不愈，甚或有进行性加重的趋势。一般来说，中医认为白塞综合征与《金匮要略》中的“狐惑病”相类似，此病的病机是湿热瘀浊蕴结成毒，蚀于喉部和阴部。临床多用甘草泻心汤为主方治疗，可以取得较好疗效。而脾虚这一病机始终贯穿于白塞综合征发生和发展的全过程，是一个不可忽视的重要因素。

1白塞综合征的发生发展与脾胃的关系

《金匮要略》中对“狐惑病”有如下描述：“狐惑之为病，状如伤寒，默默欲眠，目不得闭，卧起不安，蚀于喉为惑，蚀于阴为狐，不欲饮食，恶闻食臭，其面目乍赤、乍黑、乍白”。由于狐惑病的临床症状与白塞综合征相似，现代中医多参考此病辨证来治疗白塞综合征。关于狐惑病的病因，《诸病源候论》中言本病“皆由湿毒气所为也”，《医宗金鉴·伤寒心法要诀·狐惑》中亦有“余毒与湿之为害”之说。湿毒为患是白塞综合征的主要病机，而湿邪产生的病理基础在于脾虚。薛雪在《湿热病篇》中提出：“太阴内伤，湿饮停聚，客邪再至，内外相引，故病湿热”，认为湿热的产生首先是以脾胃虚损，湿邪内生为前提，复感外湿，外湿与内湿相互搏结，湿邪黏滞缠绵，蕴而生热。

脾在体合肌肉，开窍于口，舌为脾之外候，足太阴脾脉“挟咽，连舌本，散舌下”。《诸病源候论·唇口病诸候》曰：“足太阴，脾之经也，脾气通于口，脏腑热盛，热乘心脾，气冲于口与舌，故令口舌生疮也。”脾胃的湿热可循足太阴经上蚀于口舌。湿热内蕴于脾，中焦失运，肝气疏泄受碍，土壅木郁，湿热毒邪浸渍肝经，足厥阴肝经“循股阴，入毛中，环阴器”“连目系”“其支者，从目系下颊里，环唇内”，故湿毒可循肝经上蒸于目，下注于阴。

脾位于中焦，为气血生化之源，《黄帝内经》中有“四季脾旺不受邪”之说，说明维持正常脾胃功能对于培育正气和抗邪能力具有重要作用。文明峰等[1]对临床21名白塞综合征患者进行观察，发现除少数患者出现短暂性虚热症状外，大部分患者为脾肾虚寒证，且使用温中健脾方药治疗，收效明显。白塞综合征临床症状繁杂，涉及多个系统，且病程长，病势缠绵，易反复发作。笔者认为，其病机多为本虚标实，脾虚为本，湿浊瘀毒为标，而湿热瘀毒是脾虚失于运化而生成的病理产物，患者在急性发作期以标实为主，缓解期则虚象显著，而脾虚这一病机贯穿白塞综合征发生发展的全过程。

2肠道菌群在白塞综合征发病中的作用

现代医学对于白塞综合征的发病原因至今尚未有定论，一般认为与感染、遗传、免疫、环境等因素相关。现在已有共识的是白塞综合征是一种自身免疫性疾病，其多组织受累的特征被认为与免疫复合物沉积相关。

近年来，通过分子生物技术对肠道菌群与疾病相关性的研究成为医学研究的热点之一。人体肠道内存在数量庞大的微生物，以细菌为主，这些菌群与肠道上皮细胞、肠道黏膜免疫系统共同组成肠道微生物系统，维持肠道微生态的动态平衡。肠道菌群紊乱不仅会导致肠功能紊乱和某些器质性肠病，也与许多肠外疾病的发病有关。白塞综合征的肠道病变为多发性小溃疡，黏膜溃疡的病理显示为纤维蛋白样坏死，其基本病变为小血管炎。林勇等[2]在对有回肠末端炎症的白塞综合征患者的肠道菌群研究中发现，乳酸杆菌较正常对照组明显减少，而大肠杆菌、肠球菌、双歧杆菌和类杆菌无明显差异。乳酸杆菌对肠功能有双向调节作用，一方面可引起有益的免疫反应，促进免疫球蛋白A的产生和有益细胞因子如白细胞介素1、肿瘤坏死因子α、肿瘤坏死因子γ的表达，同时有促进巨噬细胞吞噬活力的作用；另一方面，乳酸菌对不良的免疫反应、炎症反应和过敏反应有下调作用。

肠道菌群失调在自身免疫性疾病发病过程中起着重要作用，其作用机制可能由肠道菌群失调所介导的肠壁局部免疫失调有关。当菌群失调时，局部肠壁内淋巴组织达成的动态平衡被打破，分泌的炎症递质种类和数量增多，导致一系列局部乃至全身的免疫破坏[3]。分泌型免疫球蛋白A是肠黏膜的主要免疫球蛋白，肠道菌群出现异常或在某些致病菌的刺激下，分泌型免疫球蛋白A分泌亢进，并诱导T淋巴细胞、B淋巴细胞和巨噬细胞增殖，产生细胞因子，炎性反应增强，肠上皮和黏膜通透性改变，使机体丧失对固有菌的免疫耐受，促使抗原抗体复合物在血管内沉积。同时，肠道的炎症反应也在一定程度上加重了肠道微生态的失衡。自身免疫性疾病多可见肠道菌群的紊乱，但肠道菌群紊乱是免疫性疾病的病因还是产物仍没有确切的证据可以解答，目前可知的是两者关系密切，且不同的人类白细胞抗原会选择不同的肠道菌群，白塞综合征的特异性等位基因是人类白细胞抗原B51[4]，其与特异性肠道菌群的相关性还需进一步研究。

中医“脾胃”与肠道菌群确有密切联系，而肠道菌群对机体的营养、代谢和免疫作用或为“脾胃”功能的生物学内涵。肠道菌群处于平衡状态时，脾主运化功能正常，气血得生，精微得布，气机升降畅达。肠道菌群紊乱时，一种情况是益生菌数量下降，影响机体对营养的吸收，降低机体免疫力。这种情况下，脾气虚损，生化无源，运化失司，出现纳呆、泄泻、消瘦等，或进一步出现脾阳虚损。另一种情况是原有的正常菌群减少，外籍菌增多，菌群比例失调，肠道代谢失常，产生有害物质。从中医角度理解则为脾失健运，湿浊内生，蕴而化热，湿热瘀浊聚结成毒，阻碍全身气机，亦可损害其他脏腑官窍，这与菌群易位亦有相通之处。

3健脾益气法是治疗白塞综合征的基石

《金匮要略》中治疗狐惑病的主方是甘草泻心汤，其中甘草健脾补中，黄连、黄芩清热燥湿，干姜辛燥化湿温中，人参、大枣甘温补虚，半夏行气降逆。《金匮要略论注》中论张仲景用甘草泻心汤是“使中气健运，气自不能逆而上，热何能聚而在喉”。本方主要通过补益中焦脾胃来治疗狐惑病，兼有清热解毒、行气祛湿之效。健脾益气的药物一般都有调节肠道菌群的功能。现代药理学研究发现，人参能够改善肠道菌群的结构和数量[5]，黄芩可降低致病菌粪肠球菌的含量[6]，黄连有促进肠道正常菌群生长的作用[7]。另外，赵秋枫等[8]研究发现，甘草泻心汤可以增加益生菌如乳酸菌、双歧杆菌的含量，对大肠杆菌有抑制作用，对恢复肠道菌群的失调状态有确切效果。后世医家以甘草泻心汤为主方加减治疗白塞综合征可取得一定疗效。

白塞综合征虽以口腔、生殖器溃疡为主证，湿热瘀毒为征象，但若一味使用清热解毒利湿药物，疗效并不明显。本病以脾虚为本，湿热为标，治湿要杜其来源[9]，故可用党参、炙甘草、茯苓、白术等健脾利湿。其中党参可以提高乳酸杆菌的水平，降低有害菌水平；茯苓能提高双歧杆菌的水平；四君子汤类方可上调乳酸杆菌、双歧杆菌、肠球菌及肠杆菌水平，调节肠道菌群失调，改善机体免疫功能；土壅木郁，肝经湿热，可用砂仁、香附、陈皮等补土行滞，其中砂仁可增加肠道菌群多样性，有利于恢复肠道菌群的平衡和减少菌群失调带来的不良影响[10]。病程日久，脾肾虚寒征象明显者，可用附子、桂枝、干姜等温中健脾，或合用大剂量黄芪(30 g)。黄芪多糖可促进双歧杆菌、乳酸杆菌数量的升高，减少肠杆菌、肠球菌的数量，并控制菌群易位，对肠道微生态有改善作用[11]。这些补脾益气的方药对肠道菌群的改善都有一定的作用，然而其通过改善肠道微生态而改善免疫功能的机制还需要进一步研究。

4结语

综上所述，白塞综合征的病因病机、临床表现、治疗调护都与脾胃有密切关系，可以说，脾虚这一病机贯穿白塞综合征发生发展的全过程，这为白塞综合征诊断、治疗和病因及预后的研究提供新的思路。

白塞综合征以脾虚为本，湿浊为标，也可出现痰瘀热结，虚实夹杂。急性期以清解中焦湿热为主，因患者长期服用糖皮质激素和免疫抑制剂，久之损伤脾胃，耗伤阴血，故须适当加入一些健脾护胃、益阴养血之品，对于有消化道溃疡的患者应注意调护，慎用对胃肠道刺激性大的药物；在缓解期则以益气养血、健脾化湿为主，注意日常生活的调摄，避免复发。

参考文献：

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[4]李晓建，陈明华，郑志忠.HLA-B51与白塞病相关性研究[J].中华皮肤科杂志，2009，42(1):22-24.

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[8]赵秋枫，王实，夏亮.甘草泻心汤治疗复发性溃疡性结肠炎临床研究[J].中国中西医结合消化杂志，2013，21(3)：133-136.

[9]于有山，王发渭.高辉远治疗白塞氏综合征的经验[J]. 吉林中医药，1994(2)：8-9.

[10]闫瑶，金美兰，周磊，等.砂仁对抗生素所致肠道菌群失调小鼠调节作用的探讨[J].中国微生态学杂志，2013，25(9):1040-1043.

[11]梁金花，郑科文，金大伟.黄芪多糖对溃疡性结肠炎大鼠肠道菌群调节作用的研究[J].中国中医药科技，2012，19(4)：331-332.

·理论研究·

收稿日期：(2015-11-24；编辑：张倩)

作者简介：杨燕青(1991-)，女，硕士研究生

基金项目：国家自然科学基金项目(81273680)

[中图分类号]R597[DOI]10.3969/j.issn.2095-7246.2016.01.001