对药物应存敬畏之心(上)——《癌症康复》编辑部视频访谈录

□ 杨锐

对药物应存敬畏之心(上)
——《癌症康复》编辑部视频访谈录

□ 杨锐

2016年1月8日，一个难得的风轻云淡的冬日，我应《癌症康复》编辑部之邀，就药物使用相关问题做视频访谈。话题涉及广泛多面，有老生常谈的问题，亦有新时代的新话题，以己工作经验和学习心得畅所欲言。随后汇集成章，虽一己之见，亦经思索凝练，或可有益于读者。

问题一：谈谈抗肿瘤药物的合理应用

广义的“药物合理应用”因为各种媒介宣传，很多人并不陌生。但“抗肿瘤药物的合理应用”，可能对很多人来说就不那么熟悉了。可以说，抗肿瘤药物的合理应用难度更大。首先来了解何谓“合理用药”？也即合理用药的标准，目前还未见有确切的定义，一般认为是在对患者全面了解及掌握药物的药理作用、药代动力学等的基础上，安全有效地选用药物，使病人在冒最少的风险下，获得最大的治疗效益。这个所谓的标准里涉及到医生、患者和药物。

抗肿瘤药物的合理应用难度更大，简化成三点：

其一是抗肿瘤药物具有治疗指数低、毒性大、与其他药物联用复杂、个体差异大等特点。“治疗指数”即半数致死量（LD50）和半数有效量（ED50）的比值，其值越小越不安全。其二是肿瘤病种的特殊性。这类病是危重疾病，且60%左右的老年肿瘤患者至少存在一种以上的基础疾病以及一次以上的药物相互作用风险。其三是快速增长的肿瘤药物市场环境。如在2012年批准的新药中，25%～33%是抗癌剂，这会使医生对药物使用的把握性不如其他病种老药居多那么得心应手，需要借助的资料亦不足，对于一个新药的认识需要时间，甚至历久经年。

临床上药师对医生合理使用抗肿瘤药物的评价不外乎这几方面：化疗方案选择，化疗药物选择，化疗给药剂量选择，化疗药物溶媒选择，化疗药物给药浓度，联合化疗给药顺序，化疗药物给药途径，化疗药物给药时间安排，化疗辅助用药合理性。药师们的评价依据往往是NCCN（美国国家综合治疗癌症网）治疗指南，权威肿瘤专著，药品说明书等等。有人经调研后认为，在以上各个方面都或多或少存在不合理用药的问题，其中不合理用药最多的是“化疗给药剂量选择”，有的没有按照体表面积计算给药量，有的给药剂量不足，有的给药剂量过量。其次为“化疗药物溶媒选择”，或是溶媒选择不当，或是溶媒剂量不当。

抗肿瘤用药的超说明书用药现象也时有发生。因许多肿瘤病因复杂，发生机理不明，治疗方法有限，这就使得临床医师根据以往经验或文献指导用药的情况增多，加快了超说明书用药的产生。有人经调查认为超说明书用药最多的为超单次剂量给药、超适应证、超用药方法，这三种情况不按说明书用药的医嘱数量为80%。虽然大部分的超说明书用药有指南、文献或循证医学证据支持，但药品说明书的法律效力不容忽视。不按说明书用药是否合理有待商榷，不能否认超说明书用药都是错的。有关人员正在推动超说明书用药立法的进程。

值得一提的是，抗肿瘤用药监测和药物基因组学研究对抗肿瘤药物合理应用具有非常重要的意义。抗肿瘤用药监测对于制订个体化的给药方案，尽早判断药物是否达到中毒剂量，及时发现患者的用药差错是很有必要的。药物基因组学研究则是一门从基因水平预测药物疗效及毒性的新兴学科，虽刚刚起步，但预示着精准药物治疗的发展方向，也预示着抗肿瘤药物合理使用个体化治疗的未来。

问题二：药师在临床治疗中的作用

我国药师在临床治疗中发挥的作用更多的是在“提供药品”上，而非“指导用药”或是“药学服务”上，这与我国药师队伍的培养和医疗体制有关。

我是十年动乱后恢复高考制度的第一批药学专业大学生，药学专业所设置的课程中各种“化学”占了相当大的比重，几乎没有医学教育和少有人文科学教育内容。虽后来的30年有所变革，但药学教育重化学轻医学，重实验轻实践，重技术轻人文的问题依然没有彻底改变。这样所培养的人更适合药品生产和营销工作，对参与临床指导用药等药学服务先天不足，药师的临床理论与实践需在工作中后天积累。这与美国、日本等国家的药师素质相差甚远。目前我国在医院的药师大多仍从事药品库管、调剂、配液等工作，大的医院仅有几人参与临床药学工作，其工作能力参差不齐。

我国在20世纪80年代开设了临床药学专业或专业方向，并在2006年启动临床药师培训试点，目前临床指导和监督用药等药学服务能力在有些医院有了提高，甚至有了很大改善。期待临床药学人才发挥更大的作用，推动癌症治疗中临床合理用药的进程。

问题三：精准医疗中精准药物治疗的体现方式

精准医疗是指以个人基因组信息为基础，结合蛋白质组、代谢组等相关内环境信息，为患者量身设计出最佳治疗方案，以期达到治疗效果最大化和副作用最小化的一门定制医疗模式。也可以说精准医疗是指与患者分子生物病理学特征相匹配的个体化诊断和治疗策略。通俗的解释就是先要创建一个庞大的医学数据信息库，通过对比分析患者信息与数据库里的信息，确认疾病的原因，从而开发对特定患者基因突变的药物，并确定哪些患者适用哪些药物，预测可能出现的副作用。2015年奥巴马在白宫国情咨文中谈到“精准医疗”、“人类基因组计划”。其实我国中医的望闻问切、对症下药应该是精准医疗的原始雏形。如今美国、英国等发达国家都在实施十万、百万基因组计划，我国也加入了基因测序、分子靶向药物应用依据、化疗药物敏感性测定、末梢循环血癌细胞计数等临床与基础精准医疗的研究中。如果这些研究顺利开展，有专家预计20年后化疗药物可能退出历史舞台。

癌症精准治疗的主要基础——癌基因和抑癌基因，目前发现的癌相关基因已超过400个。在肿瘤发生和发展的不同阶段， 癌相关基因的突变、扩增和过度表达以及抑癌基因的缺失和低表达等形式特征变化与肿瘤的发生、演进和转移密切相关。每个肿瘤都与特定癌基因的突变和相关信号通路的异常相关联，而这些信息是用来确定药物治疗靶点和干扰通路的基础。

就目前而言，精准医疗中药物是必备的常规武器，可以说一切的理论研究和数据库的准备都是为药物的出台做铺垫，也即最终都归结为“精准药物治疗”上。以往我们熟悉的患同一种疾病的人服同一种药将随着精准药物治疗的发展不复存在，将要开展真正准确的个体化治疗。

基因检测能提示药物疗效。对于肿瘤科医生和药师最熟悉的例子就是吉非替尼，并非所有患肺癌的患者服用都有效，它只是在有EGFR基因突变的非小细胞肺癌患者中有效。在用药咨询中遇到过几例盲目服用的患者，不但影响了治疗，还承受了副作用的损害以及经济上的损失。

基因检测还能提示药物副作用大小。比如5-氟尿嘧啶，有一小部分人使用后不但无效还会产生严重的毒副作用，如果在使用前能检测肝脏中一种能使5-氟尿嘧啶降解为无活性物质的酶的含量和活性，即可避免这部分人的冒险使用。

因此，精准药物治疗会使人类真正实现对症下药。虽然目前个性化或精准医疗的实践远落后于理论， 但在医学界已创造了一种文化氛围或理念转变， 即一种类型的药物适合于所有病患的时代已经过去，没有什么治疗是常规的。

（未完待续）