简述原料药CEP文件的申请

王继凤 乔 琳

东北制药集团股份有限公司



简述原料药CEP文件的申请

王继凤 乔 琳

东北制药集团股份有限公司

摘 要：随着我国原料药生产企业向欧洲药物质量理事会（EDQM）申请欧洲药典适用性证书（CEP）的不断增多，生产企业向EDQM递交的申报文件的质量有了明显的提高。在此期间，各个相关的药品管理机构如国际协调委员会（ICH）和EDQM 也在不断出台新的药政注册法规，对文件的编写，申报和审核要求逐步提高，这就要求原料药的申请者必须及时获取相关管理机构发布的法规，按照不断更新的法规编辑申请文件，争取在最短的时间内获取CEP证书。本论文主要依据EDQM的相关法规，将对CEP的制作要求进行简要论述。

关键字：原料药；CEP；EDQM；CTD；欧洲药典

按照欧洲议会公共卫生委员会AP-CSP （07） 1号决议的要求，原料药的生产商向EDQM递交相关的原料药数据来获取EDQM颁发的CEP证书，从而证明原料药生产商可以按照欧洲药典单论的要求很好的控制药品质量。原料药生产商为了申请CEP证书，将递交与原料药生产工艺和检测方法等相关的保密信息，获取CEP证书后需要每年对证书进行更新，以保持CEP证书的有效性。下面简述原料药申请CEP的相关要求。

1 申请表

在申请表中，需要选择CEP文件递交的格式，目前可以选择的文件递交格式包括Ectd， PDF和纸版文件。此外需要签署一些声明，一般包括生产商声明按照申报CEP和GMP生产，生产商声明同意接受现场检查，生产商还需要声明人或者动物源使用情况等。

2 质量概述（QOS）

QOS是CTD文件模块二的主要部分，本模块是对药物质量，非临床和临床实验方面内容的高度总结概括，应由合格的和有经验的专家按照EDQM提出的质量概述QOS模板来编写来担任文件编写工作。QOS包括CTD文件模块三的每一个部分的充分信息，提供给EDQM的审阅人员并让审阅人员对模块三的内容有一个总的了解。

3 申报文件（M3）

3.1 一般信息

在这一章需要说明原料药的名称，结构和原料药的一般性质。

3.2 生产

首先，需要说明各场地的名称和地址，其次，需要描述生产工艺过程和控制包括：生产流程图，生产各步详细描述，各步所有物料用量和收率，该生产工艺下的最大批量。

可以在一个文件中可以申报多个生产场地、多个生产方法，但必须保证成品质量标准和杂质含量完全相同。如果生产过程有多个工艺，必须提供各种工艺下生产批的批分析数据，证明各种方法生产的产品杂质没有明确差异，否则就会影响产品质量标准。在相关的章节，需要指出在生产过程中的关键工序和关键工艺控制。如果在生产过程中更有返工也需要在文件中说明，通常，再加工是不允许的，因为再加工可能会使用其他溶媒，会改变产品质量标准或杂质含量。

需要在文件中说明工艺中使用的原材料和溶媒质量标准以及控制的分析方法，包括回收物料的标准和分析方法也需要说明。在指定的章节需要提供生产过程中间体的标准和控制方法。在生产所用的物料中，需要指出哪个物质是起始物料，并说明其质量标准，包括杂质标准，需要讨论起始物料杂质进入成品、发生变化或产生衍生物的可能性。

需要的话，应提供工艺验证或评价报告，特别是无菌工艺，包括过滤和无菌工艺必须进行验证。

3.3 特性

在文件中，需要列出合成途径或降解可能产生的所有杂质，讨论杂质来源，必须报告所检验的杂质以及分析方法，并列出产品实际含有的相关物质清单。如果出现了药典规定之外的杂质，而这些额外杂质超过了药典规定的忽略限量和报告限量时，申报人必须证明药典方法是否能够控制这些杂质，报告这些杂质的保留时间或Rf值、检测限或定量限。如果药典正文不能控制这些额外杂质，必须申报合理的、经过验证的方法和检验项目。

3.4 成品控制

质量标准应符合现行欧洲药典总论和正文要求，并且提供至少两个批号的全分析数据。如果检验方法与药典附录方法完全相同，则不需要完整验证，但是必须对方法进行详细描述，只需要证明方法对成品检测的适用性即可。如果是检测残留溶剂，必须说明样品制备方法、说明使用哪一个系统。其他国家药典正文规定的检验方法也不需要完整验证（但应计算专属性、检测或定量限）。如果使用不同于欧洲药典的纯度检验方法、或有附加的检验方法，必须申报方法验证资料。

3.5 参考标准或物质

如果使用内部标准/工作标准品、非法定标准而不使用欧洲药典标准品，必须进行适当描述（鉴别、纯度、含量等），必须证明其合理性。如果使用其它标准品而不是EP CRS，则必须证明与EP CRS的等同性。

3.6 容器包装系统

必须描述容器包装系统和质量标准（包括外观和鉴别），应证明符合“直接接触药品的塑料包材指南”，应证明该包装适用于药典正文规定的贮存条件。

3.7 稳定性

需要按相关指南要求申报批准后稳定性计划和稳定性实验数据，证明申报的再检验日期的合理性，也支持有关杂质的讨论。如果申报时的稳定性数据没有完成，那么生产厂应在获得新的稳定性数据之后，补充报告。

4 CEP 申请的受理和结果

按照上诉要求编制好申请文件后，可以向EDQM递交申请，对于新的CEP的申请，EDQM的评估分为两个阶段，如下：

第一个阶段是对原始申请文件的评估；

第二个阶段是对EDQM要求的补充信息进行评估，如果适用；

如果申请人对缺陷信的回复缺少充分信息，EDQM可能会再要求补充一次信息。在很少的情况下，EDQM会要求申请者第二次补充信息，申请者或者持有人需要在三个月内提供需要补充的信息，EDQM收到补充信息后会发信通知申请者，并在四个月内完成评估，告知申请者评估结果。

5 不能按时回复将关闭申请

在评估过程的每个步骤，EDQM发给申请者或者持有人要求补充信息的信件中，都会说明需要完成的时限，如果没有按时提供回复，那么CEP的申请将关闭。那么申请者需要重新递交申请，申请时需要解决原来申请中存在的问题。

6 结语

从CEP 文件的准备，递交，评估到获得结果，整个过程的长短会依据文件的完整程度不同，由此可以看出，原料药生产企业需要在编制CEP申请文件时，重点关注法规的要求，按照要求提供所需求的信息，提升文件的制作水准，在申请递交前充分准备，提升CEP获得批准的成功几率，在较短的时间内获得CEP，从而为企业获取更大的经济效益。

参考文献：

［1］共同体人用药法典的指令（2004/27/EC）（修订2001/83/EC共同体人用药法典指令）；

［2］CHMP/CVMP指南：活性物质申报资料质量部份的要求概要：（CHMP/QWP/297/97；EMEA/ CVMP/1069/02）；

［3］化学合成和有微生物品质要求品种的文件内容 －PA/PH/CEP （04） 1；

［4］COS证书修订/更新规定指南 － PA/PH/CEP （04） 2 ［5］COS证书申请的两轮评估政策－ PA/PH/CEP（13）110