拉米夫定在结核病伴HBV感染使用糖皮质激素患者中的应用*

于晓燕　任崇松　岳爽　龚君佐　吴桂芳　朱其荣

(1.川北医学院第二临床医学院·南充市中心医院感染科，四川 南充 637000；2.川北医学院附属医院， 四川 南充 637000)



拉米夫定在结核病伴HBV感染使用糖皮质激素患者中的应用*

于晓燕1任崇松1岳爽1龚君佐2吴桂芳1朱其荣2

(1.川北医学院第二临床医学院·南充市中心医院感染科，四川 南充 637000；2.川北医学院附属医院， 四川 南充 637000)

【摘要】目的探讨拉米夫定对结核病伴乙型肝炎病毒(HBV)感染使用糖皮质激素患者HBV-DNA和肝脏功能的影响与治疗策略。方法搜集结核病伴HBV感染使用糖皮质激素患者共77例，采用区组随机化分组方法,分为治疗组39例及对照组38例，两组均给予3HREZ/6HRE及泼尼松治疗，治疗组加用拉米夫定抗乙肝病毒；观察两组患者治疗前及治疗3月、6月后 HBV-DNA、肝功能的变化。结果治疗3个月及6个月后，治疗组HBV-DNA水平则逐渐降低，对照组逐渐升高，治疗组显著低于对照组(P<0.01)。治疗6个月时，治疗组肝功能损害发生率15.38%， 对照组肝功能损害发生率50.00%，(P<0.01)。结论拉米夫定可有效预防使用糖皮质激素后HBV的复制和肝功能的损害，患者耐受性良好，是较理想的结核病伴HBV感染患者的临床治疗用药。

【关键词】拉米夫定； 糖皮质激素； 结核病； 乙肝病毒

Study on application of lamivudine in TB patients complicated with HBV infection treated with corticosteroidsYU Xiaoyan,REN Chongsong,YUE Shuang,etal

(1.DepartmentofInfectiousDiseases,TheSecondClinicalCollegeofNorthSichuanMedicalCollege,Central

HospitalofNanchong,Nanchong637000,Sichuan,China;

2.TheAffiliatedHospitalofNorthSichuanMedicalCollege,Nanchong637000,Sichuan,China)

【Abstract】ObjectiveTo study the effect of lamivudine on HBV-DNA and liver function in TB patients complicated with HBV infection treated with corticosteroids and find the treatment strategy. Methods77 TB patients with HBV infection were randomly divided into treatment group (39 cases) and control group (38 cases). The two groups were given 3HREZ/6HRE and prednisone in treatment. The treatment group was treated with lamivudine. The lever of HBV-DNA and the liver function before and after treatment were observed.ResultsThe levels of HBV-DNA in treatment group decreased and that of the control group increased, gradually. The levels of HBV-DNA in treatment group were significantly lower than those of the control group 3 months and 6 months after treatment (P<0.05). The liver function damage of treatment group was significantly lower than that of the control group (P<0.05).ConclusionLamivudine can prevent HBV replication and liver function damage in TB patients complicated with HBV infection treated with corticosteroids.

【Key words】Lamivudine； Glucocorticoid； Tuberculosis； Hepatitis B virus

结核病和乙型肝炎是危害人民健康的慢性病，是严重的公共卫生问题。约10%的结核病患者乙肝病毒表面抗原为阳性，两种疾病相互影响，且存在治疗矛盾，治疗难度明显增加。糖皮质激素在结核病中运用比较普遍。研究显示，伴有乙型肝炎病毒(HBV)感染患者，使用糖皮质激素后，可能出现病毒再激活，从而诱发或者加重肝功能损害[1]。为此，本文对使用糖皮质激素的结核病患者采用拉米夫定抗HBV治疗，探讨抗病毒治疗的临床效果及可行性，为临床提供参考。

1资料与方法

1.1研究对象搜集2012年1月~2014年1月间,我院及川北医学院附属医院门诊及住院部诊治的需使用糖皮质激素的伴HBV感染的结核病患者77例，其中结核性胸膜炎42例、继发型肺结核15例、血行播散型肺结核6例、结核性腹膜炎14例。采用区组随机化分组方法，分为治疗组39例，其中男23例，女16例，年龄为17～75岁，平均(33.2±10.4)岁；对照组38例，男24例，女14例，年龄为18～78岁，平均(31.0±8.3)岁，两组患者一般 资料差异无统计学意义。

诊断标准：结核的诊断符合各种结核病的诊断和治疗指南[2]。HBV感染的诊断依据：①血清HBsAg阳性。②血清HBV-DNA阳性。具备①、②中任何一项即诊断为HBV感染者。

1.2治疗方法两组抗结核化疗方案均为3HREZ/6HRE，并加用泼尼松30mg 1次/日，每周递减5 mg，总疗程4～6周。治疗组加用拉米夫定0.1g 1次/日(国产)抗病毒治疗。实验方法：HBV血清学指标采用酶联免疫吸附试验，ALT等肝功能的检测采用全自动生化分析仪，HBV-DNA定量检测采用荧光定量PCR方法，以<103拷贝/ml为阴性。

1.3观察指标治疗前、治疗中每月对下列项目各做一次检查：血常规、尿常规、肝功能、肾功能和血沉。必要时增加检查次数。治疗前及治疗3个月和6个月检查HBV-DNA。当ALT升高但<200 U/L时，加用保肝药物，必要时调整抗结核药物；当ALT≥200 U/L、总胆红素升高或伴明显恶心呕吐等症状则停药，暂时中断抗结核治疗。

2结果

2.1肝功能损害及中断治疗情况治疗6个月时，治疗组出现肝损害5例，肝功能损害发生率12.82%，对照组出现肝功能损害19例，肝功能损害发生率50.00%，抗病毒治疗组肝功能损害率明显少于对照组(χ2=12.40，P<0.01)，治疗组1例患者暂时中断治疗；对照组6例暂时中断治疗；暂时中断抗结核治疗差异无统计学意义(χ2=2.63，P>0.05)。

2.2治疗过程中HBV DNA水平的变化治疗组治疗前及治疗后第3个月、6个月HBV-DNA水平分别为(5.86±0.28)、(4.12±0.03)和(3.03±0.21)lg拷贝/ml，对照组分别为(5.83±0.35)、(7.12±0.03)和(7.48±0.14)lg拷贝/ml，两组治疗前HBV-DNA水平差异无统计学意义(t=0.314，P>0.05)，随着治疗时间的延长，治疗组则逐渐降低，对照组HBV-DNA水平逐渐升高，治疗后第3个月及第6个月则均显著低于对照组(P<0.01)，见表1。

表1　两组患者治疗前及治疗3、6个月后HBV-DNA定量比较

3讨论

我国是结核和乙型肝炎病毒感染的高发区，二者对我国人民生命健康造成严重威胁。根据世界卫生组织的统计，我国一般人群的HBsAg阳性率为9.09%，我国现有的慢性HBV感染者约9300万人[3]。我国是全球22个结核病流行严重的国家之一，目前我国结核病年发病人数约为130万。结核病疫情面临严峻挑战，诊断和治疗亦存在诸多难点，尤其耐药性结核病的出现、扩散、治疗失败导致病死率增高等已成为全球性公共卫生问题的新视点[4]。结核病合并乙肝病毒感染临床较为多见，这二种疾病相互影响，且存在治疗矛盾，治疗难度明显增加。

结核病中一些特殊部位的结核病如结核性胸膜炎、腹膜炎，脑膜炎等， 在初、中期，常以炎性渗出为主，常常伴有大量的胸腹腔积液及脑水肿等，糖皮质激素具有抗炎、抗过敏等作用，可以减少炎性液体渗出，促进胸腹水吸收，防止或减轻粘连的作用[5]。对于伴有严重中毒症状的结核病患者也需要使用糖皮质激素减轻结核中毒症状[6]。研究显示伴HBV感染的患者应用糖皮质激素后，可能出现病毒再激活，从而诱发或者加重肝功能损害，甚至危及生命[7]。冉静等对使用激素的慢乙肝患者临床资料进行分析，显示慢性乙肝病毒感染者因各种原因使用激素所导致的慢性乙肝的复发加重，病情发展迅速，病死率高[8]。

我国的慢性乙型肝炎防治指南推荐，对于接受免疫抑制剂治疗的HBsAg阳性者，即使HBV-DNA 阴性和ALT正常，也应在治疗前即开始抗乙肝病毒治疗[9]。拉米夫定是最早用于抗乙肝病毒的核苷类似物，拉米夫定三磷酸盐掺入到病毒DNA链中，阻断病毒DNA的合成,可快速持续地抑制HBV-DNA的复制,同时可促进HBeAg发生血清学转换并使肝功能恢复正常,用于治疗有病毒复制的慢性乙肝病人安全有效[10]。国内外学者研究显示，拉米夫定可预防和治疗糖皮质激素诱导的乙肝病毒复制，从而防止肝功能损坏[11，12]。

本课题就使用糖皮质素的伴有HBV感染的结核病患者进行拉米夫定抗病毒治疗进行研究，结果显示，使用拉米夫定抗病毒治疗的患者，肝功能损害率

明显低于未使用拉米夫定抗病毒治疗的患者，研究还显示，随着治疗时间的延长，拉米夫定治疗组HBVDNA逐渐下降，未使用拉米夫定组，由于激素的使用，病毒有复制升高的趋势，表明拉米夫定可以通过抑制乙肝病毒复制，从而达到防治肝功能损坏的作用。本研究同国内苏菲菲等研究结果一致[13，14]，结核病合并HBV感染的患者应用抗结核联合糖皮质激素治疗，较结核病无合并HBV感染的患者更易引起肝损害。拉米夫定抗病毒治疗可减少结核合并HBV感染患者抗结核合并糖皮质激素治疗引起的肝损害。

4结论

本文结果显示，结核病伴HBV感染使用糖皮质激素的患者，可用拉米夫定预防HBV的复制和肝功能的损害，患者耐受性好，可更好地完成抗结核总疗程和达到理想的抗结核治疗效果。

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(收稿日期：2015-02-11； 编辑： 陈舟贵)

基金项目：四川省卫生厅科研课题(130470)

【中图分类号】R 512.6+2； R 52

【文献标志码】A

doi：10.3969/j.issn.1672-3511.2016.01.024