蓬勃发展的手性化学*

张来新，朱海云

（宝鸡文理学院化学化工学院，陕西宝鸡721013）

蓬勃发展的手性化学*

张来新*，朱海云

（宝鸡文理学院化学化工学院，陕西宝鸡721013）

简要介绍了手性化学的产生发展及应用。详细介绍了：（1）手性合成、手性识别、手性拆分及在农药研究中的应用；（2）手性构型的电子圆二色（ECD）光谱分析及应用；（3）手性诱导剂的诱导效应及应用。并对手性化学的发展进行了展望。

手性合成；手性识别；手性拆分；应用

手性化学的产生源于光学活性一词的提出，光学活性一词用来解释手性物质使偏振光的振动平面发生旋转的现象。这一现象由让·巴蒂斯特·毕奥于1815年发现，并在制糖工业、分析化学、制药领域中显示出广阔的应用前景。路易斯·巴斯德在1848年推测出手性现象是源于手性分子的特殊结构本身，并用放大镜（显微镜）借助肉眼用镊子分检开酒石酸钠铵左右旋光学特性的一对对眏体。1961年反应停（沙利多胺）因为强烈的致畸作用而被全面召回，进一步研究显示，反应停的R构型分子具有疗效，而S型构型分子具有强烈的致畸作用。反应停事件使得1.2万新生婴儿致畸，故让药物的手性受到制药界的广泛重视。2001年威廉·斯坦迪什·诺尔斯、野依良治、巴里·夏普莱斯因在手性催化剂研究方面的重大贡献共享诺贝尔化学奖，这也凸显了手性化学研究的必要性和重要性。所谓手性化学即是研究手性分子的合成、结构、理化性质、手性识别、手性拆分及应用的一门科学。目前，手性化学研究已是现代化学领域研究的前沿和热点之一，它作为一门植根深远的新兴热门边缘学科，不仅在二十一世纪的热门学科如生命科学、环境科学、信息科学、能源科学、材料科学等领域彰显出广阔的应用前景，而且在生物化学、生物物理、催化科学、有机合成科学、仿生学、纳米科学、大环化学、超分子化学等领域应用广泛，同时在工业、农业、国防及医药学领域得到应用。

1　手性合成手性识别手性拆分在研究农药方面的研究

1.1吡唑硫磷对眏体的绝对构型归属及类雌激素效应研究

对眏体选择性是影响手性农药环境归属和潜在毒性的关键因素之一，因此，针对手性农药的环境风险评估需充分考虑对眏体选择性的影响[1]。然而目前在手性农药对眏体选择性研究方面的一个瓶颈问题是手性拆分后农药单体的绝对构型难以鉴别。为此，浙江大学的张文静等人以典型的有机农药吡唑硫磷为目标分子，采用电子圆二色谱方法结合含时密度泛函理论（TDDFT），预测了吡唑硫磷对映异构体的绝对构型。在确定构型归属的基础上，采用重组人雌激素受体基因酵母技术，分析了吡唑硫磷类雌激素效应的对眏体选择性差异，发现吡唑硫磷对映异构体的类雌激素活性具有对眏体选择性差异，即R-型的类雌激素活性明显大于S-型和外消旋体的。他们还采用分子对接法进一步从结构-活性关系（SAR）角度研究了对映异构体与雌激素受体的相互作用，发现吡唑硫磷对映异构体与雌激素受体在静电作用和结合模式上显著的立体选择性差异[2]。该研究将在环境科学、分析分离科学、生命科学、农药科学等领域得到应用。

1.2底栖生物“tubifex”对手性农药在水体-沉淀物体系中的选择性研究

颤蚓（tubifex）是一种典型的底栖动物，其对污染的环境有很强的耐受性，对水质和底质两方面的污染反应都敏感，常被作为考察水体污染程度的指示生物。为此，中国农业大学的周志强等人选择颤蚓作为研究对象，评价了常用于手性农药在颤蚓体内的选择性富集、代谢；比较了不同富集途径下（水体染毒和底层基质染毒）颤蚓对农药的生物利用性的影响，进一步在对眏体水平上考察了不同富集途径中选择性水平、方向的差异；研究了颤蚓的存在对农药对眏体在水环境中的分布、代谢和降解行为产生的影响。此外，对手性农药胁迫下颤蚓所产生的毒性效应进行了初步评价。他们的研究表明，颤蚓在不同染毒途径下对所选农药均有一定程度的富集，但不同农药在不同途径下的富集选择性在方向上、程度上均表现出明显差异，推测颤蚓在不同暴露方式下通过不同途径富集环境中的农药，不同富集过程中参与的手性环境不同导致选择性水平出现差异，甚至出现翻转[3]。该研究将在生命科学、环境科学、农药学及医药学研究中得到应用。

2　手性构型的电子圆二色（ECD）光谱分析及应用

2.1集成的手性光谱关联阻转异构化合物的绝对构型分析及应用

近年来手性立体化学研究已是化学领域研究的热点之一。在手性立体化学研究中，有一类异构形式是由于分子中单键的旋转或扭曲引起的手性构象[4]（如手性联二萘衍生物）、它主要包括环反转异构和旋转异构。根据分子能否被分离出具有光学活性的稳定异构体，又可以将其细分为非手性分子构象和阻转异构体两类。阻转异构现象在有机化合物或金属络合物中普遍存在[5]。由于分子中两环邻近位置两个取代基的空间位阻等因素使得单键（并不限于碳碳单键）不能自由旋转或旋转困难，有可能拆分出在常温下稳定存在的手性阻转异构体。惰性的手性阻转异构化合物在溶液中不易发生消旋，而在溶液状态下不稳定的阻转异构构象通常在固态下得以保持，后者是固态下发生镜面对称性破缺（MSB）现象的起因。已知许多药物分子存在着阻转异构体，它们在生物体内的手性环境下可能存在截然不同的药效；而阻转异构对手性功能材料性质的影响也是可以预见和期待的，故阻转异构体的手性立体化学及其集成的手性光谱研究极其重要。为此，厦门大学的郭栋对一对五取代四氢嘧啶类手性化合物外消旋体进行单晶结构分析及其固液ECD集成联用表征，并关联了该化合物的绝对构型。同时，对存在于晶体中这一对阻转立体异构化合物的固体ECD光谱呈现的特殊现象进行了描述[6]。该研究将在光谱分析科学、材料科学、分析分离科学及医药学研究中得到应用。

2.2钌联吡啶类配合物金属中心手性构型光致翻转机理研究及应用

手性合成、手性识别、手性拆分是手性化学研究的热点和重点。在特定条件下使手性构型翻转是实现手性物质自发拆分的重要手段，有关这方面的研究越来越受到科学家的关注。为此，山西大学的冯丽霞等人以圆二色（ECD）谱和MNR的测定结果表明，将钌联吡啶类配合物△-[RuL3]2-或∧-[RuL3]2+（L为具有C2对称性的对眏纯4,5-蒎烯-2,2'-联吡啶）的乙二醇溶液分别加热到200℃时，其谱图并无明显变化；但在光照下，即使是微弱的可见光照射，7d后两份样品均可以建立起一个∧/△=1.5的热力学平衡。为了深入理解这一实验现象，他们还在第一性原理基础上，对△/∧-[RuL3]2+在乙二醇溶液中的ECD谱和金属中心手性构型的光致翻转机理进行了研究。即该体系手性构型的光致翻转机理为：光照下体系被激发到第一单重激发态，经无辐射的系间跨越转移到其第一三重激发态上，发生构型翻转并回到基态[7]。该研究将在立体化学、配位化学、光谱学及分析分离科学中得到应用。

2.3手性席夫碱络合物的固液ECD光谱及其绝对构型关联及应用

经典配位化学研究表明，可以通过测定一些结构较简单的手性络合物的ECD谱，来探究其电子跃迁性质以及关联它们的绝对构型。在d-d跃迁区应用Cotton效应指定手性络合物绝对构型的一般规律是：如果具有类似结构（立体结构、配位环境和电子结构）的两个手性络合物在对应的电子吸收带范围内有同符号的Cotton效应，则二者可能具有相同的绝对构型。为此，厦门大学的曹丽丽等人合成和表征了一系列对称和非对称的手性席夫碱Ni（Ⅱ）络合物，获得其圆二色（ECD）光谱以及其中一些络合物的单晶结构：发现了hacp-en和dha-en系列Ni（Ⅱ）络合物的绝对构型与相应溶液ECD光谱中d-d跃迁区符号关联规律，即这两个系列的手性席夫碱Ni（Ⅱ）络合物固液ECD光谱非常相似，其固体ECD光谱在d-d跃迁区呈现的Cotton效应符号与溶液完全相同，因此可以推测其固体和溶液手性结构的相似性，从而明确了关联手性席夫碱Ni（Ⅱ）络合物的绝对构型。并对一些席夫碱络合物的固液ECD光谱进行了初步探究，继而发现了固体ECD光谱测试中值得关注的浓度效应[8]。该研究将在分析分离科学、光谱学、立体化学及医药学研究中得到应用。

3　手性诱导剂的诱导效应及应用

3.1乙腈的有序和无序对手性PW4Mo8和非手性PMo12晶体的诱导效应及应用

基于乙腈可作为诱导剂，首都师范大学的王有林等人成功地合成出了呈P4的空间群物质，即由[Na（15C5）2][Na（15C5）2（PMo8W4O40）]·0.5CH3CN组装的手性晶体，具有Keggin结构的PW4Mo8沿C轴被沿轴定向排列的乙腈分子固定形成手性结构。固体和溶液的CD光谱表明其晶体是L-构型。相反，在由[Na（15C5）2][（H2O）Na（15C5）]2（PMo12O40）·CH3CN· 2H2O构成的晶体中，CH3CN沿C轴正负两个方向以50%的几率排列，形成对称晶体。他们还发现了15-冠-5对基于Keggin结构的杂多酸盐的选择性识别作用，并揭示了乙腈的N-C≡C键的定向和非定向排列对形成手性晶体的影响，也为其它非对称晶体的制备提供了一个手性诱导剂：即乙腈分子沿某轴如C轴的定向排列[9]。该研究将在晶体化学、催化科学及材料科学的研究中将得到应用。

3.2乙腈对AsMo12手性和H2O对AsW12的非手性诱导效应

基于手性诱导剂乙腈的诱导效应，首都师范大学的王有林等人还制备了手性晶体[Na（15C5）2][Na（15C5）]2（AsMo12O40）]·CH3CN（1）。出彩的是：巨大的α-Keggin结构AsMo12被线性小分子CH3CN沿着C轴诱导畸变，如一个对称的巨大的块框架结构被一根小木杈从一端撑开，造成非对称变形。即在小分子CH3CN的诱导下，AsMo12自组装形成手性的P4空间点群。相反，同构物AsW12不选择与CH3CN共结晶，而吸收环境中的微量水分子，形成由[Na（15C5）2][Na（15C5）]2（AsMo12O40）]·2CH2O（2）构成的P4/m空间群的非手性晶体，其中H2O以50%的空间无序状态与AsW12结构对应。固体和溶液的CD光谱表明晶体1为R-构型。他们的研究表明：（1）Mo选择有机分子CH3CN结合而W对无机小分子H2O更有亲和力。（2）由于Mo的可塑性优于W，AsMo12比AsW12更易于畸变，从而制备成手性晶体，POMo作为手性材料比POW有更多的潜在研究价值。（3）小分子CH3CN可作为一种手性诱导剂，诱导手性晶体的组装[10]。该研究将在结晶科学、材料科学及分析分离科学中得到应用。

3.3TPPS的组装动力学与动态组装

非手性π共轭分子可在手性分子的诱导下形成螺旋，该过程中手性诱导剂通常作为模板参与组装[11]。为此，厦门大学的王宇等人研究了氨基酸等手性小分子诱导非手性TPPS卟啉和咪唑离子C4mimBF4的共组装过程[12]。得出氨基酸的手性诱导能力与其结构的关系。碱性氨基酸LyS和Arg相比其它氨基酸具有更好的手性诱导能力。而芳香类氨的脂HiSOMe的手性诱导能力比LyS和Arg更强。变化温度下的组装过程和组装的动力学研究显示LyS等氨基酸并不会改变组装体的吸收光谱，也不会导致组装体的解离温度变化；而HiSOMe则会取代掉部分C4mimBF4与TPPS形成更为稳定的共组装体。此外，他们还发现TPPS的一维线性组装体可以在搅拌下，进一步发生多层次动态组装形成固醇类液晶结构，这种动态组装体的CD和LD光谱可作为一种判断组装体稳定性的依据[13]。该研究将在结晶科学、材料科学及分析分离科学等研究中得到应用。

综上所述，手性合成是获得手性化合物最有效最直接的方法，而手性识别、手性拆分、手性催化是获得单一对映异构体的重要途径。故手性合成、手性识别、手性催化、手性拆分是手性化学研究的重要内容，在有机合成、药物合成、精细化工等方面具有广泛的应用价值，是现代化学领域中最为活跃的研究前沿和热点之一。在过去的几十年里，手性化学、手性合成、手性识别、手性拆分的研究蓬勃发展，并取得了举世瞩目的成就，但仍然面临着诸多问题和挑战，诸如不对称反应的高选择性、普适性及调控性、手性催化剂配体的易得性、原子经济以及高效和环境友好的绿色反应体系等，因此寻求高效实用的手性合成新方法是当前手性化学研究最重要和最具挑战性的课题之一。故未来的手性化学的发展，必须围绕手性配体/催化剂的易得和高效、反应的高选择性及高产率、可操作及调控性好、原子经济、环境友好等重要问题开展深入研究。我们坚信，随着人们对手性化学研究的不断深入，手性化学的蓬勃发展将为造福人类社会和可持续发展创造新的辉煌。

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［2］张文静,张志生,庄树林.吡唑硫磷对眏体的绝对构型归属及类雌激素效应研究［C］.全国第六届分子手性学术讨论会论文集，武汉:华中科技大学,2014年11月:99-100.

［3］周志强.基于底栖生物“tubifex”对手性农药在水体一沉淀物体系中的选择性行为［C］.全国第六届分子手性学术讨论会论文集，武汉:华中科技大学,2014年11月:108-109.

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［6］郭栋,朱秋华,章慧.集成的手性光谱关联阻转异构化合物的绝对构型［C］.全国第六届分子手性学术讨论会论文集，武汉:华中科技大学,2014年11月:45-48.

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［9］王有林,鲁晓明,闵涛,等.乙腈的有序和无序对手性PW4Mo8和非手性PMo12晶体的诱导效应［C］.全国第六届分子手性学术讨论会论文集，武汉:华中科技大学,2014年11月:87-88.

［10］王有林,鲁晓明,闵涛,等.乙腈对AsMo12手性和H2O对AsW12的非手性诱导效应［C］.全国第六届分子手性学术讨论会论文集，武汉:华中科技大学,2014年11月:85-86.

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［13］王宇,张佩,田中群.TPPS的组装动力学与动态组装［C］.全国第六届分子手性学术讨论会论文集，武汉:华中科技大学, 2014年11月:90-91.

Flourishing development in chiral chemistry*

ZHANG Lai-xin，ZHU Hai-yun
（Chemistry&Chemical Engineering Department,Baoji University of Arts and Sciences,Baoji 721013,China）

This paper introduces the generation,development,and application of chiral chemistry.Emphases are put on three parts：（1）applications of chiral synthesis,recognition,and separation to pesticide research；（2）electronic circular dichroism spectrum analysis of chiral structures and applications；（3）inductive effects of chiral inducers and their applications.Future developments of chiral chemistry are prospected in the end.

chiral synthesis；chiral recognition；chiral separation；application

TQ016.51

A

10.16247/j.cnki.23-1171/tq.20161157

2016-06-07

陕西省重点实验室科研计划项目（2010JS067）；陕西省教育厅自然科学基金资助课题（04JK147）；宝鸡文理学院自然科学基金资助课题（zk12014）

张来新（1955-），男，汉族，陕西周至人，宝鸡文理学院化学化工学院教授，硕士研究生导师，主要从事大环化学研究及天然产物分离提取。