Duchenne型假肥大肌营养不良症患儿主要生活事件及其临床特点分析

王亚玉，吴士文



Duchenne型假肥大肌营养不良症患儿主要生活事件及其临床特点分析

王亚玉1,2，吴士文1，2

目的分析Duchenne型肌营养不良(duchennemusculardystrophy,DMD)患儿主要生活事件及其临床特点。方法选取我院确诊的202例DMD患儿，详细记录临床资料，分析患儿的运动功能、认知功能、心脏功能、呼吸功能的自然病程。结果DMD患儿习步年龄为(17.50±4.84)个月，发病年龄为(3.32±1.87)岁；主要就诊原因以行走缓慢易摔倒比例最高。习步月龄在18个月以上的患儿占45.1%，94.5%患儿双侧腓肠肌假性肥大，Gower征阳性患儿在5～7岁时占72.2%。基因突变类型以缺失突变为主。8%患儿合并认知功能障碍(得分<70)。行心电图检查者136例，有异常的患儿80例；行超声心动图检查者142例，有异常的患儿67例。5.0～12.9岁DMD患儿经鼻吸气压力(sniffnasalinspiratorypressure,SNIP)平均值为(60.12±16.96)cmH2O。结论DMD患儿病程进展遵循一定规律，出生后依次出现习步延迟、爬楼梯困难和步行一小段距离的能力衰退；同时需要充分认识患儿的心肺功能病变特点，早期诊断 、早期预防，对延缓病情进展及提高生活质量有重要意义。

肌营养不良，杜氏；生活事件；临床特点

Duchenne型肌营养不良(Duchennemusculardystrophy,DMD)是一种致命性的、以进行性肌萎缩为主要临床特征的X染色体连锁隐性遗传病[1]。通常于3～5岁隐匿起病，主要表现为肢体近端肌无力及Gower征等。大部分患儿因为运动能力明显较正常同龄儿童差被发现并在5岁左右确诊[2]。如果不经治疗，患儿在9～12岁丧失行走能力而使用轮椅。随后会出现心肺系统并发症，若不经干预，多数患者会在20岁左右因循环呼吸功能衰竭而死亡[1]。该病目前尚无有效治疗方法，早期积极进行康复功能锻炼、激素治疗等综合干预可延缓病情进展。因此，对该病的早期诊断、定期进行心肺功能监测极其重要。本研究回顾性分析了202例较完整的DMD患儿资料，探讨该病主要的生活事件发生规律及临床特点。

1　对象与方法

1.1对象选取2014-01至2015-07在武警总医院神经内科门诊就诊的DMD患儿202例，均经肌肉活检或基因检测确诊。年龄0.9～15.8岁，平均7.2岁；均为男性患儿。

1.2分析内容根据门诊资料分析DMD患儿的临床特点，包括有无家族史、学习走路年龄、就诊年龄、就诊原因、起病年龄及症状、爬楼梯困难或蹲下起立困难年龄、不能独立行走年龄、四肢肌力、主要体征、腱反射情况、血清学检查结果、基因突变类型、心肺、认知功能、脊柱侧弯情况、激素治疗等。

1.3统计学处理使用SPSS21.0软件进行数据录入并分析，使用t检验进行均数间比较，P<0.05为差异有统计学意义。

2　结　　果

2.1主要生活事件

2.1.1发生年龄DMD患儿就诊年龄为0.9～15.8[(7.20±2.59)]岁；习步年龄为12.0～36.0[(17.50±4.84)]个月；起病年龄为0.5～8.0[(3.32±1.87)]岁；确诊年龄为0.5～12.0[(4.26±2.78)]岁；爬楼梯困难年龄为1.1～14.0[(5.19±2.54)]岁；不能独立行走年龄为6.83～14.75[(9.67±2.27)]岁。18个月前和18个月后学会行走患儿丧失独立行走能力的年龄分别为(8.55±1.35) 岁和(10.25±2.41)岁(t=-1.899，P=0.071)。2组比较差异无统计学意义。

2.1.2主要就诊原因DMD患儿主要的就诊原因有体检或生病时发现肌酸激酶(Creatinekinase,CK)水平升高、肝功能异常；家人发现其下肢无力，表现为走路慢、行走姿势异常、跑跳能力差、行走易摔跤、爬楼梯费力、蹲下起立困难等；部分患儿因生长发育迟缓就诊。其中以行走缓慢易摔倒比例最高，占54.5%(110/202)，因体检或生病时发现CK水平升高、肝功能异常的患儿占28.7%(58/202)。

2.1.3临床症状及体征DMD患儿的临床表现为对称性的双下肢肌无力，以近端明显。在肌无力早期，患儿可表现为轻度发育迟缓，行走时“鸭步”或足尖行走等。本组研究中，习步月龄在18个月以上的患儿占45.1%(91/202)。随后患儿逐渐进展为不能跑跳、爬楼梯困难甚至丧失独立行走能力，10岁以后几乎所有患儿均出现爬楼梯困难需扶助、只能步行一小段距离等症状。其中94.5%(111/202)患儿双侧腓肠肌假性肥大；Gower征阳性的患儿在5～7岁时占72.2%% (57/79)；膝腱反射在5岁前大多正常，5岁后91.0% (142/156)的患儿减弱甚至消失。DMD患儿通常在5岁后逐渐出现跟腱挛缩，行走时足尖着地。丧失行走能力之后患儿会出现膝关节挛缩及脊柱侧凸，少部分患儿会出现腕关节挛缩，并迅速进展。

2.2基因突变类型基因检测显示，DMD患儿基因突变中外显子缺失占65.6%(120/183)，点突变占18.0%(33/183)，重复突变占9.3%(17/183)；其中约55.7%(102/183)突变位于第44～51号外显子区域，约24.6%(45/183)突变位于第2～20号外显子区。

2.3认知功能对75例6～16岁DMD患儿行韦氏量表评估患儿智力情况。结果：平均得分为54～134(94.75±17.87)；得分<70者6例，占8%，该部分患儿独立行走的年龄为(18.50±2.95)个月；得分≥70者69例，该部分患儿独立行走的年龄为(16.15±2.81)个月，与智力缺陷患儿比较差异无统计学意义(t=1.914，P=0.061)。

2.4心脏功能

2.4.1心电图分析有136例行心电图检查，结果有80例(58.8%)心电图出现异常，年龄为1.5～15.8岁，平均(7.61±2.57)岁。年龄≤6岁的患儿中，异常心电图的检出率为50%(17/34)；年龄≥8岁的患儿中，异常检出率为58.50%(31/53)。

心电图异常显示：窦性心动过速，窦性心动过缓，窦性心律不齐，V1导联R/S>1，T波改变(倒置、低平、双向、高电压)，左室高电压，右室肥厚，W-P-W综合征，ST段抬高≥0.1mV或压低≥0.05mV，I、AVL深浅Q波，P-R间期缩短，不完全性右束支传导阻滞，偶发房性期前收缩，室性早搏，电轴右偏，电轴左偏等。其中以窦性心律不齐，窦性心动过速，前胸导联及肢体导联深浅Q波与不完全性右束支传导阻滞最为常见。

2.4.2超声心动图分析有142例行超声心动图检查，结果67例(47.2%)出现异常。出现异常结果患儿年龄在3.0～15.8岁，平均(7.25±2.33)岁，其中年龄≤6岁的患儿中，异常超声心动图的检出率为38.89%(14/36)；年龄≥8岁的患儿中，异常超声心动图的检出率为45.45%(25/55)。

超声心动图异常显示为：二尖瓣和(或)三尖瓣关闭不全，肺动脉瓣关闭不全，肺动脉高压，左室扩大，左室收缩功能减低，左室内径增大，右室肥厚，卵圆孔未闭等。其中以二尖瓣和(或)三尖瓣关闭不全，肺动脉瓣关闭不全最为常见。30例患者射血分数降低(≤60%)，年龄最小为4.0岁，最大为12.9岁。

2.5呼吸功能5.0～12.9岁DMD患儿经鼻吸气压力(sniffnasalinspiratorypressure,SNIP)的平均值为25.0～127.0(60.12±16.96)cmH2O。其中5～6岁SNIP平均值为25.0～90.0(52.18±13.62)cmH2O，7～8岁组平均值为35～108(60.25±14.70)cmH2O，9～10岁组平均值为34～127(62.57±20.83)cmH2O，11～12岁组平均值为49～96(74.45±14.42)cmH2O。

3　讨　　论

3.1就诊年龄和就诊原因患儿常见的就诊原因包括家人发现其下肢无力。本组研究中患儿就诊年龄平均为7.2岁，相较于麻宏伟[3]及冯善伟[4]报道的年龄偏大，可能的原因是来我院就诊的部分患者来自偏远山区。明确诊断平均年龄为4.26岁，因体检或生病时发现CK水平升高、肝功能异常的患儿占28.7%，经保肝、降酶等治疗后效果不佳而就诊于神经科，因此，在出现以下几种情况时需考虑DMD：(1)男孩出现异常肌肉活动；(2)无明确原因出现血清肌酸激酶(CK)水平升高；(3)血清谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)升高；并根据肌肉活检及基因检测以明确诊断。

3.2病情进展进行性肌无力是DMD最突出的特征，不仅影响肢体活动及运动功能，而且影响心肌收缩力及呼吸功能。本组研究中，患儿的习步年龄为12.0～36.0[(17.50±4.84)]个月，而世界卫生组织(WHO)定义正常儿童的平均独立行走年龄为9.4个月[5]，因此独立行走时间延迟可能是DMD患儿的最早表现。随后患儿逐渐表现为行走易摔倒，跑跳能力差等，5岁后大部分患儿出现跟腱挛缩，行走时足尖着地。患儿多于9～12岁丧失行走能力。一般膝关节挛缩时间出现较晚，但部分患儿下肢肌力尚可时就已出现膝、踝关节的挛缩，因此，早期积极康复锻炼对保持以及延长DMD患儿的独立行走能力尤为重要。

3.3基因突变由于dystrophin基因突变所致，其编码表达抗肌萎缩蛋白，位于X染色体短臂2区1带，有79个外显子，这导致它容易发生突变。DMD基因的突变中缺失占55%～65%，重复突变占约5%，点突变占35%左右。其中1 例基因结果显示c.3940C>T突变的7岁患儿仅发现血清肌酸激酶水平升高(13480U/L)，与国内李西华等[6]报道的结果一致。

3.4认知功能大量文献报道，DMD患儿合并认知功能障碍。DMD的认知功能损害的特点为非进展性，个体间差异非常大，并且与肌无力的严重程度无明显相关[7]。本研究发现，DMD患儿智力情况与独立行走年龄无关，国外研究发现IQ<70(存在智力缺陷)的患儿习步年龄较大，更早需要呼吸机辅助以及鼻饲饮食，死亡年龄也较小，与丧失行走能力年龄无关[8]。存在这种差异可能的原因是本研究样本量不足，部分患儿配合度差。

3.5心脏功能DMD患儿的心脏损害通常表现为扩张型心肌病伴或不伴有心律失常。终末期损害为心肌的肥厚、萎缩和纤维化。由于缺乏典型的症状和体征，以及因为患儿体能受限，早期出现心力衰竭常常被忽视。早期心力衰竭的表现通常不典型，如易疲劳，体重减轻，呕吐或睡眠障碍等[9]。约26%的6岁患儿会出现心脏节律异常[10]。心电图检查是检测是否存在心律失常最简单可靠的方法，本研究中年龄在6岁前的患儿异常检出率为50%(17/34)，表明DMD患儿心电图异常出现较早。不完全性右束支传导阻滞，室性早搏等，提示存在心脏传导系统受损；T波改变、左室高电压、ST段改变、异常Q波，提示存在心室壁的受损。

超声心动图已被广泛应用于评估DMD患儿左室收缩功能，本研究中47.2%患儿结果出现异常。左心房、左心室内径增大，二尖瓣、三尖瓣关闭不全等表现提示心脏受损。同时，DMD患儿出现心肌受损的发病率随着年龄的增长有明显升高趋势。临床医师应注意到患儿心功能不全的症状可能不继发于肌力的减退。2005年美国儿科年会制定了DMD/Becker型肌营养不良(BMD)心脏问题的管理指南，提出在确诊为DMD/BMD之后，应立刻开始进行心脏监护。同时，一旦出现心功能受损，应使用利尿剂、ACEI或β-阻滞剂进行治疗[11]。

3.6呼吸功能进行性呼吸肌无力特别是膈肌无力，会引起肺部感染、睡眠呼吸障碍[12]，最终导致呼吸功能不全。在DMD患儿的自然病程中，定期对其进行肺功能的评估是必不可少的一部分。当出现呼吸功能不全时，必要时需使用呼吸机支持。经鼻吸气压力(sniffnasalinspiratorypressure,SNIP)是一种更简单、无创的测试5岁以上儿童呼吸肌力量的方法。本研究中，患儿SNIP平均值明显低于国内梅倩倩等[13]报道的5～12岁正常男童的均数。因此，应早期根据患儿的肺功能进行专门的呼吸肌康复锻炼，延缓病情发展。

综上所述，DMD新生儿筛查尚未在我国和全球普及，因此早期发现、诊断及治疗非常重要。我们应充分了解患儿生长发育过程中的里程碑事件，同时密切关注各个系统病情演变规律。DMD目前尚无有效的治疗方法，及早发现患儿心肺功能损害并进行康复锻炼或药物治疗是目前首要措施，提高患儿生活质量及生存年限。

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(2015-07-13收稿2015-11-20修回)

(责任编辑梁秋野)

Majorlifetimeeventsandclinicalfeaturesin202childrenhavingDuchennemusculardystrophy

WANGYayu1，2andWUShiwen1，2.

1.ClinicalCollegeofGeneralHospitalofArmedPoliceForce,AnhuiMedicalUniversity,Beijing100039,China；2.DepartmentofNeurology,GeneralHospitalofChinesePeople’sArmedPoliceForce,Beijing100039,China

ObjectiveToanalyzethemajorlifetimeeventsandclinicalfeaturesinchildrensufferingfromDuchennemusculardystrophy(DMD).MethodsTwohundredandtwoDMDpatientswerediagnosed.DataofthepatientswerecollectedandthenaturalhistoryofDMDanalyzed,includingmotor,cognitive,heartandrespiratoryfunctions.ResultsMeanageofthepatientsindependentambulationwas(17.50±4.84)yearsandtheonsetagewasabout(3.32±1.87)years.Themainreasonsforvisitingdoctorswerewalkingslowlyandfrequentfalls.About45.1%ofpatientsbegantheirfirstwalkingafter18monthsold.About94.5%ofpatientshadgastrocnemiusmusclepseudohypertrophy,and72.2%ofpatientsagedfrom5to7yearsoldwereGower’ssignpositive.Exondeletionwasthemostfrequentgeneticmutationinthesepatients. 8%ofpatientsdemonstratedmentalretardation(scores<70). 80of136patientshadabnormalelectrocardiogramschanges, 67of142patientshadabnormalelectrocardiographychanges.TheSNIPaveraged(60.12±16.96)cmH2Ointhepatientsaged5.0to12.9years.ConclusionsThenaturalhistoryofDMDchildrenfollowstheunvaryingrule.Theyusuallymanifestdelayinlearningwalk,stairclimbingproblem,anddifficultyinwalkingafteronehour.Itisveryimportanttounderstandthepathologicalchangecharacteristicsofcardio-pulmonaryfunctioninDMDchildrenandearlydiagnosisandpreventioninretardingtheprogressofdiseasesandimproingqualityoflifeofDMDchildren.

musculardystrophy;Duchenne;lifetimeevents;clinicalfeatures

ulticentre Growth

tudyGroup.WHOMotorDevelopmentStudy:windowsofachievementforsixgrossmotordevelopmentmilestones[J].ActaPaediatrSuppl, 2006, 450:86-95.

首都临床特色应用研究与成果推广(课题编号：Z151100004015025)

王亚玉，硕士研究生。

100039北京，1.安徽医科大学武警总医院临床学院；2.武警总医院神经内科

吴士文，E-mail:neurowu@gmail.com

R746.2