子宫腺肌病发病机制研究进展

夏红蕾，张小花，贾渊雯，马晓玲

（1.兰州市妇幼保健院，甘肃 兰州 730030；2.甘肃中医药大学附属医院，甘肃 兰州 730000；3.兰州大学第一医院，甘肃 兰州 730000）

子宫腺肌病发病机制研究进展

夏红蕾1，张小花2，贾渊雯1，马晓玲3*

（1.兰州市妇幼保健院，甘肃 兰州 730030；2.甘肃中医药大学附属医院，甘肃 兰州 730000；3.兰州大学第一医院，甘肃 兰州 730000）

子宫腺肌病是育龄妇女一种常见而难治的疾病，病理组织学上虽然是良性的，却有增生、浸润、转移及高复发率等“恶性”表现。因此，对该病的彻底治疗及预防复发一直是困扰妇科领域的难题。目前，对其治疗很局限，子宫切除术成为确诊和治疗的方法。近年来，许多学者对该病发病机制进行深入研究，尚未找到该病确切的发病机制，大量研究表明，子宫腺肌病的发病可能与子宫内膜内陷、雌激素、遗传、免疫等有关。

子宫腺肌病；发病机制；研究进展

子宫腺肌病（AM）是指子宫内膜腺体及间质异位于子宫肌层中（距子宫内膜基底层2 mm以上）［1］。以往称为内在性子宫内膜异位症，从而与非子宫肌层的子宫内膜异位症（EMs）相区别。子宫腺肌病是育龄妇女一种常见而难治的疾病，多伴发月经过多、不孕、痛经等症状，也是不育症的主要病因之一，且发病率呈上升趋势，不仅严重影响患者的健康和生活质量，也给国民经济带来了巨大的负担。AM与EMs在发生和处理上有很大差异，其病理特征是子宫肌层中出现子宫内膜腺体及间质，病理组织学上虽然是良性的，却有增生、浸润、转移及高复发率等“恶性”表现。因此，对该病的彻底治疗及预防复发一直是困扰妇科领域的难题。对其治疗的效果很局限，子宫切除术成为确定诊断和治疗的方法［2］。因患者年轻化且要求生育者增多，因此子宫腺肌病的研究备受关注。近年来，许多学者对该病的发病机制进行了深入研究，但迄今为止尚未找到AM确切的发病机制，本文就近年来AM发病相关因素的研究综述如下。

1　子宫基底层内膜内陷学说

目前关于子宫腺肌病的发病理论有很多，其中广为接受的是子宫基底内膜腺体浸润，子宫基底层内膜向下生长和内陷的结果［3］。在组织学上，常常可见基底层内膜与腺肌病病灶间直接、密切相连，说明腺肌病病灶与基底层内膜具有连贯性和一致性。有学者认为，子宫腺肌病源于基底层内膜浸润至“裂开”的子宫肌层中，可由子宫慢性蠕动和蠕动亢进引起。但子宫内膜侵入子宫肌层的诱发机制至今还不明确，国内有学者观察到，子宫腺肌病的子宫内膜-肌层交界带（EMI）不规则，见多个内膜腺体及间质向肌层呈乳头状突起，推测子宫腺肌病病灶的腺体及间质可能起源于这些乳头状突起。子宫内膜基底层和功能层的细胞在生理功能上有显著差异，对激素的反应性也不同，功能层是孕卵着床的位置，基底层是月经后功能层再生的源泉。再生过程中，上皮细胞与间质细胞接触，细胞浆可见伪足突起，呈现阿米巴样收缩运动特点。有证据表明，异位病灶处的子宫内膜细胞的侵袭力增强［4］。在体外研究中，异位的内膜细胞具有与转移性膀胱癌细胞株同样的侵袭力［5］，这种侵袭力有助于基底内膜向肌层扩展。

2　雌激素与子宫腺肌病的关系

2.1雌激素受体亚型表达异常

目前国内外较公认的是AM被认为是一种雌激素依赖性疾病［6］。雌激素受体研究较多的两个亚型为ERα、ERβ，ERα在子宫内占优势，而ERβ则在卵巢、睾丸、前列腺中占优势；ERα主要在乳腺细胞及雌性生殖组织细胞的增殖和分化过程中起主要作用，ERβ在卵泡发育、骨骼发育和抑制细胞增殖方面发挥作用。因此，ERα在雌激素效应中起主要作用。该研究提示：与ERβ相比，ERα在子宫腺肌病的发病机制中可能起更重要的作用。在针对ERα的观察中发现：AM患者子宫内膜中ERα阳性的腺上皮细胞数目在增殖期增加，这可能是导致在这些细胞中雌激素效应增强的主要原因［7］。也有学者研究指出，腺肌病病灶自身也具有分泌雌激素的功能，使得病灶处雌激素含量明显升高。

2.2ER对凋亡的影响

有实验显示，原癌基因Bcl-2的表达与ER表达呈明显正相关（P＜0.05），其增生期表达的阳性强度和阳性率明显强于分泌期（P＜0.05）。Bcl-2与ER表达相一致，提示AM异位内膜组织产生的雌激素可能对Bcl-2的表达具有调控作用。异位内膜Bcl-2基因的高表达使细胞凋亡受到抑制，细胞凋亡的减少破坏了细胞增生与死亡之间的平衡，致使异位内膜持续生长而发生AM病变。

3　子宫肌层因素

磁共振和阴道超声检查发现，AM患者的子宫肌层存在解剖缺陷，在子宫腺肌病病灶的平滑肌细胞与正常子宫内膜的平滑肌细胞存在超微结构的不同，子宫腺肌病病灶的平滑肌细胞有更显著的粗面内质网和高尔基体。近年来的研究结果表明［8］，雌激素能通过快速调节细胞内游离Ca2+浓度来影响平滑肌细胞的收缩等一系列活动。目前认为基底内膜内陷是由于子宫肌层肌纤维退化，细胞间隙扩大，肌层细胞排列紊乱，使得内膜腺体和间质进入肌层，最终出现子宫腺肌病。国外最新研究表明，有丝分裂原激活蛋白激酶/细胞外信号调节激酶（MAPK/ERK）通路在子宫腺肌病患者平滑肌细胞的增殖中起作用［9］。

4　血管生成及淋巴管蔓延

4.1血管生成因素

子宫内膜侵入肌层并生长的必备条件是血管生成，近年来血管因子在细胞的增生、迁移发生过程中的重要意义受到学术界的重视。研究表明，血管生成可能在子宫腺肌病发病过程中起重要作用［10］。Han，Hirotaka［11-12］用免疫组化染色发现子宫腺肌病的子宫内膜和肌层的血管生成活性显著升高。同时有研究表明，同一患者子宫腺肌病病灶处微血管密度大于在位内膜［13］。Hirotaka［12］通过宫腔镜检查发现，近一半的子宫腺肌病内膜有异常血管形成。有学者观察到，VEGF（血管内皮生长因子）在子宫腺肌病病灶的表达均高于在位内膜和正常内膜。促血管形成因子有多种，而VEGF是最为关键的因素，其他因子最终都是通过它而发挥调节血管形成的作用。VEGF过度表达为异位的内膜腺体和间质提供了营养保障，促进其浸润、迁移。VEGF成为目前公认的最关键的促血管形成因子，它在组织中的表达反映了该组织血管的生成活性。

4.2淋巴管侵袭因素

子宫肌层淋巴管内偶然发现子宫内膜组织，提示除基底子宫内膜内陷的一种可能途径［14］。

5　细胞黏附性及凋亡因素

5.1细胞黏附性与子宫腺肌病

现已发现，E-cadherin是介导上皮细胞之间黏附的钙黏附蛋白，对维持上皮细胞极性和组织器官的完整性以及结构功能方面起到重要的作用，从而抑制肿瘤细胞的浸润和转移［15-16］。子宫腺肌病是子宫内膜腺体及间质侵入肌层所致，虽然属于良性病变，其子宫内膜腺上皮细胞却有着与恶性肿瘤相似的侵袭性行为。已有多项研究表明，E-cadherin在膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌等肿瘤组织中的表达下降甚至缺失［17-18］。在国外的研究中发现，E-cadherin在一些良性疾病如子宫内膜异位症的发病机制中也起着非常重要的作用［19］。国内龚青［20］的研究中应用免疫组化的方法检测了对照组的子宫内膜和子宫腺肌病患者（研究组）的在位内膜、异位内膜中E-cadherin的表达情况，发现其在研究组异位内膜组织中的表达强度显著低于在位内膜及对照组的正常内膜（P＜0.05）；在在位内膜组织中的表达强度低于对照组的正常内膜（P＜0.05）。从上述实验结果来看，E-cadherin在病灶组织中表达下降，引起腺上皮细胞间的黏附连接复合物结构的改变，导致细胞间的黏附力下降，使这些细胞发生解聚分离，可能通过某些机制使子宫内膜腺上皮细胞及间质细胞脱离宫腔，进一步迁移到子宫肌层，并在肌层停留下来，随月经周期中激素水平的变化，继续周期性生长和脱落，这在一定程度上反映了子宫腺肌病的发病机理。

5.2凋亡与腺肌病

Survivin属于近来发现的一类细胞内凋亡抑制蛋白家族中的最新成员，是目前发现的最强的凋亡抑制因子［21］。目前对Survivin基因的研究多集中在抗肿瘤治疗领域中，对Survivin蛋白与子宫良性疾病关系的研究比较少，国内汤淼等［22］采用免疫组化抗生物素蛋白-过氧化物酶染色法（SP法）检测Survivin在AM中的表达，发现子宫腺肌病中异位内膜生存素高表达。有研究进一步推论，Survivin基因的过度表达增强了内膜细胞抗凋亡的能力，致使细胞凋亡减弱，使其在子宫肌层存活几率更大，从而导致子宫腺肌病的发生［23］。近年国内外学者研究表明，EMs中存在多种细胞凋亡/存活信号转导通路的异常，其中对MAPs通路、PI3K/AKT（PKB）通路、腺上皮-间质相互作用通路、Rho/ ROCK通路的研究，表明这些通路的异常启动及其复杂的相互作用会导致异位内膜组织的异常增殖、分化、侵入性增强及炎症反应，促使异位病灶形成［24］。

6　其他因素

乔海风等［25］的研究表明，巨噬细胞CD68与IL-6在子宫腺肌病组织中表达增高，提示免疫调节可能在子宫腺肌病的发生发展中发挥着重要作用。子宫内膜异位症作为一种多基因疾病，具有遗传倾向，已有研究发现，一些基因存在多态性。有子宫内膜异位症家族史的妇女患子宫内膜异位症的几率比正常人群高（P＜0.05）。越来越多的研究表明，子宫内膜异位症有家族聚集倾向。子宫内膜异位症可能是由多位点基因和环境因素相互作用导致的一种多因素遗传性疾病，由此推测遗传因素可能参与了子宫腺肌病的发生，但在该病发病机制中的作用有待研究证实。

7　总结与展望

综上所述，子宫腺肌病虽为良性病变，但具有恶性肿瘤远处转移、种植和生长的“恶性”生物学行为，目前，子宫腺肌病是临床上的“顽症”，切除子宫是唯一能根治该病的手段。探讨本病的发生机制可以为临床保守治疗提供新思路，提高本病的治愈率，减少远期复发率。

上皮-间质转化（EMT）是参与肿瘤细胞侵袭和转移的关键事件，有学者研究发现，AM病灶上皮细胞的E-cadherin表达下调，而波形蛋白表达增加，表明EMT在AM发病机制中可能起一定作用。因此，从EMT角度探讨AM发病机制将成为今后重要的研究方向［26］。

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（*通讯作者：马晓玲）

R195

B

1671-1246（2016）18-0157-03

兰州市科技计划基金资助项目（2014-1-59）