小细胞肺癌靶向治疗和免疫治疗的研究进展

陈素梅，贾友超 综述 焦顺昌 审校



小细胞肺癌靶向治疗和免疫治疗的研究进展

陈素梅1,2，贾友超1综述 焦顺昌1审校

小细胞肺癌;靶向药物;免疫治疗

小细胞肺癌大约占新诊断肺癌的15%。小细胞肺癌具有很强的侵袭性，具有快速倍增、高增长比率和早期转移播散的特征[1-3]；被分为局限期(病灶胸腔在一个放射野)和广泛期(病灶播散超出身体同侧肺和区域淋巴结并且不能包括在一个放射野)。大部分患者在诊断时即已处于广泛期，可看到通常的双肺转移和远处器官转移[4]。基于目前小细胞肺癌的治疗现状，迫切需要发展新的、更具有特异性和有效性的小细胞肺癌治疗方式。在小细胞肺癌瘤体组织中有越来越多的异常分子被识别，针对异常的分子已经发展了几种有希望的靶向药物。然而，尽管做了众多的临床实验，但还没有任何一种靶向药物被批准用于小细胞肺癌的临床治疗。在此，我们重点综述主要的临床实验结果，目的是了解小细胞肺癌靶向治疗和免疫治疗的研究进展。

1 靶向治疗

1.1 受体络氨酸激酶(RTKs)抑制药 几个靶向特异性RTKs的化合物已经研发并在小细胞肺癌患者中进行验证。甲磺酸伊马替尼是络氨酸激酶活性c-kit的口服小分子抑制药，伊马替尼在小细胞肺癌前临床研究中进行评价，研究设计为伊马替尼作为单药或者联合化疗[5]。然而，在不同阶段的Ⅱ期研究中，伊马替尼对前期没有治疗过的小细胞肺癌患者或化疗后用伊马替尼单药治疗和伊马替尼联合化疗作为维持治疗都没有展示出显著的临床效应。这些负性结果的原因可能是因为小细胞肺癌KIT外显子9或11突变的低频率。

1.2 EGFR络氨酸抑制药(TKIs) TKI类药物包括吉非替尼、厄诺替尼和阿法替尼，TKI类药物在EGFR突变的非小细胞肺癌中的治疗作用已经得到广泛的认可[6]，然而，用于未经选择的复发小细胞肺癌患者，它们没有显示出显著的临床获益，在小细胞肺癌中EGFR突变罕见这个原因可以解释这些负性结果。

1.3 IGF-1R络氨酸激酶抑制药 IGF-1/IGF-1R信号激活后通过PI3k/AKT路径抑制化疗诱导的凋亡，在前临床研究中，抑制这些信号通路能增强小细胞肺癌对化疗的细胞毒作用和对放射治疗敏感性[7, 8]。IGF-1R络氨酸激酶小分子抑制药例如linsitinib (OSI-906)，和人源性单克隆抗体，包括cixutumumab and dalotuzumab (MK-0646)。目前正在针对小细胞肺癌进行的临床实验研究[9](NCT00887159, NCT1533181, NCT00869752)结果尚待报道。

1.4 FGFR1抑制药 在小细胞肺癌中，5%～6%的患者存在FGFR1扩增[10,11]。针对FGFR1靶点可能是一个有前景的治疗方法，所以，针对小细胞肺癌的FGFR通路抑制药的研究非常活跃。研究证实PD173074(一个EGFR的小分子强力抑制药)在体外体内均阻碍小细胞肺癌生长[12]。FGFR抑制药ponatinib目前正在肺癌患者中进行临床实验，实验代号NCT01935336。Lucitanib 是靶向FGFR1-3、VEGFR1-3、PDGFRα/β的抑制药，其对FGF、VEGF和PDGF基因突变的晚期肺癌有抗肿瘤和抗血管生成的作用，针对Lucitanib的有效性和安全性的Ⅱ期实验(NCT02109016)正在进行中。BIBF1120(一个多靶点药物其抑制FGFR、VEGFR和PDGFR)也正在临床评价中(NCT01703481, NCT01441297)。

1.5 PI3K/AKT/mTOR通路阻滞药 因为PI3K/AKT/mTOR通路激活在小细胞肺癌中的调节异常的细胞增殖和生存和对放化疗的抗性扮演了重要角色，通路中很多单一的关键通路(包括PI3K、AKT和mTOR)的抑制药在最近几年已经开发。部分抑制药在前临床研究中已经被证实具有很好的前景，能诱导化疗耐药的逆转[13-15]。不同雷帕霉素类似物在小细胞肺癌患者中进行临床实验，然而结果报道仅有有限的临床效应。在一个Ⅱ期研究中，依维莫司作为单药治疗前期治疗过，复发的小细胞肺癌患者，结果显示作用非常有限，三个不同浓度的依维莫司联合紫杉醇，实验显示5 mg/d剂量的依维莫司+紫杉醇治疗达到总客观应答率28%的疗效。在前临床研究中，厄诺替尼和依维莫司展示出对小细胞肺癌细胞活力的协同作用[16]。ALK抑制药MK-2206正在进行临床实验(NCT01306045)，PI3K 抑制药 BKM120 正在进行临床实验(NCT02194049)， PI3K 和 mTOR双抑制药BEZ235 和 PF-04691502正在进行临床实验(NCT01195376,NCT00927823)。

1.6 靶向凋亡的药物 抗凋亡的BCL-2家族成员的过表达可以阻滞凋亡进程[17-19]，人小细胞肺癌系的组织培养和小鼠异种移植中发现BCL-2抑制药能增加卡铂和依托泊苷的药效，表明联合用药能显著提高单用化疗的细胞毒抗肿瘤作用。不同的BCL-2家族抑制药包括反义寡核苷酸(oblimersen), ABT-737, navitoclax(ABT-263) and obatoclax (CX15-070)的作用在小细胞肺癌的临床实验中被验证。Oblimersen (G3139)是在临床上最早被证实的BCL-2抑制药。Obatoclax甲磺酸是小分子BH3类似物具有扰乱抗凋亡因子如BCL-2、BCL-XL、MCL-1和前凋亡蛋白如BAX、BAK的二聚体形成的作用。通过一系列实体瘤细胞系和移植瘤模型证实Obatoclax具有细胞毒作用，和传统的化疗也有协同作用。

1.7 靶向DNA修复变异的药物 小细胞肺癌具有基因不稳定和功能障碍，靶向DNA修复是一种小细胞肺癌的治疗策略，具有提高抗肿瘤药物的细胞毒性，逆转化疗耐药，提高治疗效力。多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1(PARP1)是基本切除修复(BER)系统的一个关键酶，用一个整合蛋白质组学和转录组学分析，发现小细胞 肺癌的mRNA的PARP1表达是最高的并且在肺癌的所有组织学亚型的蛋白水平也是最高的。小细胞肺癌较非小细胞肺癌对PARP抑制药的敏感性更显著。携带BRCA突变的细胞比野生型细胞对PARP抑制药的敏感性大1000倍[20]。Talazoparib (BMN 673)是PARP1/2抑制药，对有DNA修复缺陷的肿瘤具有选择性，在前临床研究中，BMN 673以单独用药的方式对小细胞肺癌细胞系和移植瘤显示出强大的药物作用，

1.8 抗血管生成药物 贝伐单抗，一个人源化单克隆抗体靶向VEGF，批准用于一线晚期非小细胞肺癌的治疗，在临床上用于不同情况的小细胞肺癌患者进而评价。已经完成的一个入组成员为未治疗的广泛期的小细胞肺癌的单组，Ⅱ期临床研究显示出较好的结果[21-23]。评价贝伐单抗联合顺铂和伊利替康的临床实验是CALGB 30306，结果令人鼓舞，其余的抗血管生成药物索拉菲尼、舒尼替尼、西地尼布、凡的他尼、萨力多胺在小细胞肺癌的临床研究中没有明确的获益。开展的相关临床实验有NCT00387699、NCT01797874、NCT01713296, NCT01253369等。

1.9 其他 MYC抑制、极光激酶抑制药、组蛋白去乙酰酶(HDAC)抑制药、热休克蛋白90(Hsp90)抑制药等均用于小细胞肺癌的治疗药物筛查，但均未有阳性结果。

2 免疫疗法

在所有肿瘤类型中黑色素瘤和肺癌展示出最高的突变频率，这些突变产生了各种各样的肿瘤特异性抗原，其可能有助于增加肺癌的免疫原性。在最近几年，几个免疫治疗已经在肺癌中被发展和验证。

2.1 抗CTLA-4和PD-1/PD-L1通路的检查点抑制药 目前为止，最有希望的可能是抗CTLA-4和PD-1/PD-L1通路的检查点抑制药，其能阻碍肿瘤抑制和逃逸免疫系统的机制。来源于患者的非小细胞肺癌的样本的全外显子测序评价有更高的突变负荷，这些高突变负荷的患者对抗PD-L1抗体pembrolizumab有应答。疗效也与分子吸烟标志物，特别是DNA修复路径突变、受试者的高肿瘤抗原负荷有关联[24-26]。除有一个很高的突变负荷，小细胞肺癌还具有PD-L1的高表达[27]，提示PD-1/PD-L1的活性是肿瘤细胞逃避免疫监视的重要机制，也提示这些细胞对PD-1/PD -L1通路阻塞特别敏感。高PD-L1表达也与生存相关。

Ipilimumab是全人源性IgG1抗CTLA-4单克隆抗体，其能阻断CTLA-4和它的配体的结合，从而提高抗肿瘤免疫应答。Ipilimumab在一个随机、双盲、多中心Ⅱ期，广泛期小细胞肺癌患者的临床实验中，Ipilimumab分阶段联合卡铂和紫杉醇或同期比较化疗联合安慰剂的研究进行评价[28]。分阶段方案的理论是化疗使抗原释放，然后Ipilimumab启动免疫调节。研究的主要终点是免疫相关的PFS，其被免疫相关应答标准和修订的WHO标准所评价。别的终点包括PFS，最后的ORR、OS和安全性。分阶段的Ipilimumab较对照组提高了irPFS ,但PFS或OS没有统计学显著提高。Ipilimumab正在一个Ⅲ期小细胞肺癌联合依托泊苷和铂类药物的实验中进行验证。pembrolizumab在小细胞肺癌临床实验中的初始的安全性和有效性数据最近已经被提交。数据来源于一个正在进行的多队列Ib期Preliminary研究，患者为标准治疗失败后PD-L1阳性的晚期实体瘤患者。这个研究的主要终点是ORR(用RECIST1.1)和安全性。pembrolizumab显示出对小细胞肺癌患者有希望的抗肿瘤活性。ORR是35%(20个可评价患者有7个有部分应答)。应答的中位时间是8.6周；应答是迅速和持久的，数据截止时7个患者中有6个显示出正在进行的应答。治疗相关毒性同前期的经验。目前，正在进行的临床研究有NCT02359019、NCT02402920、NCT02481830，结果有待揭晓。

2.2 治疗性疫苗 对比免疫检查点抑制药有希望的结果，引起抗原特异性免疫应答的治疗性疫苗对小细胞肺癌患者的作用就有限的多，大于90%的小细胞肺癌患者有P53蛋白改变，p53已经被建议作为潜在的抗原靶点用于开发[29]。一个用于评价肿瘤疫苗的免疫学和临床效力的临床研究在对接种疫苗的临床应答方面显示出很低的获益[30]。

鞘糖脂抗原GD3在小细胞肺癌中高表达，而在正常组织中很少表达，可以制成疫苗，在早期的研究结果很令人鼓舞，但大型临床实验中没有获得具有统计学差异的结果。

MGN1703是一个新的人工合成的共价DNA环结构，其通过TLR9激活先天免疫系统[31]，MGN1703在小细胞肺癌临床实验中显示出具有激活免疫系统和显著的维持疾病稳定的作用。

小细胞肺癌是最有侵袭性的神经内分泌肿瘤。在最近几十年系统治疗没有获得显著效果，尽管小细胞肺癌对放疗化疗首次治疗都很敏感，但患者不可避免地很快复发，并死于这个疾病。小细胞肺癌的深度基因图谱揭示出这个与吸烟强力相关的肿瘤有很多的体细胞突变。因为很难获得充足的肿瘤组织致使小细胞肺癌的基因特征很复杂。高灵敏、二代DNA测序技术为识别新的可靶向的分子变异提供了技术支持。经典致癌基因和肿瘤抑癌基因(其和腺癌和鳞癌共有)被描述，在转录调节和染色体修饰中也有多种基因涉及，其在特异肺癌肿瘤亚型的发生和发展中扮演重要角色。基于小细胞肺癌的生物学的新视野，新的靶向药物被研发并且在临床实验中被验证。然而，小细胞肺癌的临床实验，靶向特异分子和失调路径的大部分靶向药物包括RTKs和特异酶，展示出令人失望的结果。特别是包括抗血管生成的药物有患者不能耐受的毒性。基于这些负性结果，目前这些靶向药物没有哪一个被批准用于小细胞肺癌的临床运用。这些研究的最大的局限性是患者人群不是基于不同的特异性基因改变来分组的。因此，迫切需要以预测性的生物标志物来选择那些最可能对治疗应答的患者，因为免疫治疗具有较低的治疗相关毒性和一定的治疗疗效，所以被用做非小细胞肺癌患者一个新的治疗选择，疫苗在小细胞肺癌治疗上展示出有限的临床效力，而临床实验的早期数据表明免疫检查点抑制药治疗小细胞肺癌是有希望和确切的疗效的。因此，需要更多的前临床实验和收集更多的来源小细胞肺癌患者的组织标本，用于肿瘤的基因型分型。必须拓宽这个复杂的疾病的新视野，发展新的靶向药物和潜在的联合治疗去提高患者预后。新的、非侵入方法，如体液活检，二代测序技术可以克服重复取样本的困难，有助于在整个病程中随时追踪肿瘤基因改变，都是可以采用的方法并能为治疗提供参考。

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(2016-03-09收稿 2016-06-25修回)

(责任编辑 武建虎)

国家高科技研究发展计划(2014AA022206)

陈素梅，博士研究生，主治医生。

1.100853 北京，解放军总医院肿瘤内一科；2.830091 乌鲁木齐,武警新疆总队医院肿瘤科

焦顺昌，E-mail: jiaosc@vip.sina.com

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