转化医学在肝胆外科研究生临床教学中的应用

隋承军，李巧梅，张敏峰，杨甲梅

（第二军医大学东方肝胆外科医院，上海 200438）

转化医学在肝胆外科研究生临床教学中的应用

隋承军，李巧梅，张敏峰，杨甲梅

（第二军医大学东方肝胆外科医院，上海 200438）

转化医学是连接基础与临床的桥梁，其兴起和发展可极大地推动肝胆外科的发展。肝胆外科研究生是未来转化医学的工作者，目前的研究生临床教学模式已不能满足转化医学的要求。在临床教学中，通过引用肝胆外科典型的转化医学实例，采用以病例为引导联合以问题为基础的模式，加强对研究生论文写作能力的培养，让研究生积极参与标本库的建立等，强化肝胆外科转化医学的理念，有助于肝胆外科研究生在工作中更好地理解并积极实践转化医学，使更多的基础研究成果快速有效地向临床转化，造福于人类。

转化医学；肝胆外科；临床教学；研究生

转化医学（translational medicine）是近年来医学研究中出现的新概念，指快速有效地将生物医学基础研究的最新成果转向临床应用，并及时把临床应用的实际情况再反馈给实验室，以此完善相关的基础研究并进一步开展新研究的双向过程［1］。其核心是打破基础医学和临床医学之间的屏障，使基础研究成果能及时为临床应用，而临床实践中急需解决的问题能及时反馈给基础研究者，引导其研究方向，最终使患者受益［2］。转化医学的兴起和发展加速了外科临床的进程，在肝胆外科领域，诸如分子靶向治疗、腹腔镜技术及医学影像技术等的应用，都极大地推动了肝胆外科的发展。在转化医学时代，如何更好地对临床研究生进行培养，使其更加适应未来的医学模式，需要教学医院的临床教师进行改革和创新。本文对如何在肝胆外科临床教学中应用转化医学及促进肝胆外科创新型后备人才的培养进行了探讨，现介绍如下。

1　转化医学的概念及发展现状

转化医学的概念最早出现于1996年《Lancet》杂志上的一篇论文［3］，又称为转化研究（translational research），是指从实验室到临床和从临床到实验室的双向研究体系，其内容包括将基础医学取得的成就应用于临床疾病的诊治和预防以及根据来自临床医师的观点和假设设计基础研究实验并加以检测和验证。2003年Zerhouni在《NIH Roadmap》中正式明确了转化医学的概念［4］，其核心是将医学生物学基础研究成果迅速有效地转化为可在临床实际应用的理论、技术、方法和药物。转化医学成为生物医学领域发展的新方向，美国及欧洲一些发达国家纷纷制订了转化医学发展战略，设立转化医学基金，建立转化医学研究中心，开展转化医学研究模式［5-7］。

我国政府机构、科研院所、大学、医院以及广大科研工作者对转化医学也高度重视。2007年，国家卫生部提出了“健康中国2020”战略规划，提出了包括基础、临床、预防等10个转化整合，设立生物医学技术临床转化专项基金，成立多家临床医学转化中心，开展重大疾病转化医学研究，启动了生物样本库建设［8-9］。我校于2012年4月与中科院联手，建立了第二军医大学转化医学研究院，在人才培养、转化医学研究等方面开展深入合作，努力打造符合生物医药产业发展方向的转化医学研究平台，以促进生物医药产业的发展。我国的转化医学起步较晚，但发展迅速，这就需要大量的转化医学人才作为支撑，因此转化医学人才的培养和医学教学模式的改革势在必行。

2　转化医学与肝胆外科的联系

肝胆外科的发展离不开基础科学研究的新理论、新成果，而转化医学就是要使基础科学成果能及时为肝胆外科临床所用，同时将临床实践中需要解决的问题及时反馈，从而引导基础研究。在肝脏外科中，转化医学研究取得了一些显著的成果：如对肝脏解剖学的深入研究大大促进了肝脏外科的发展。肝脏结构复杂，血供丰富，曾一度被认为是腹部外科的一大手术“禁区”。我院的吴孟超院士在我国最早对肝脏解剖进行了深入研究，根据肝脏铸型标本，提出了肝脏的功能性划分，即“五叶四段法”，用于指导临床肝脏切除，使肝脏手术成为常规手术，并且使活体肝移植特别是肝段移植成为可能。20世纪80年代以来，随着在分子水平上对肿瘤病因学理解的加深，在肝癌治疗领域出现了索拉非尼这种多靶点的信号转导抑制剂，既可阻断Raf激酶信号传导通路而直接抑制肿瘤细胞增殖，又可抑制血管内皮生长因子受体而阻断肿瘤新生血管的生成，间接抑制肿瘤生长。索拉非尼的发现经历了从基础到临床的过程，通过基础研究、药物开发和医学实践三者的整合，为其治疗肝癌提供了有力证据。医学影像学的迅速发展使得肝脏外科医生具有了更多的检查、治疗手段，如术前可以通过三维CT扫描显示病变的立体结构，通过CT血管造影（CTA）展现肝脏血管系统的走行与病变部位的关系，做到更加精准地切除肝脏，大大降低了手术风险，减少了出血。而PET-CT的出现，则可使医生在术前就能明确肿瘤的良恶性以及有无其他部位的转移，为手术方式的选择提供了更加直接的依据。医疗器械的发展也使肝脏外科手术变得更加安全，如水刀、超声刀（CUSA）、结扎束高能电刀、无血解剖刀等外科器械的发明，大大减少了手术的出血量；最新的达芬奇手术机器人的出现，则使肝胆外科手术变得更加精准及安全。以上这些从基础研究到临床的转化，很好地促进和加快了肝脏外科研究向更高水平迈进，实现新的飞跃。

3　将转化医学理念引入肝胆外科研究生临床教学中的必要性

3.1肝胆外科研究生是未来的转化医学工作者

肝胆外科涉及的基础和临床知识范围非常广，基础科研人员往往缺乏临床专业知识，而临床肝胆外科医生也对基础科研缺乏了解。基础科研人员不重视研究成果解决实际问题的可行性；而临床医生不关心最新的科研进展，只满足于临床看病，这种实验与临床脱节的现象很普遍。因此，培养肝胆外科研究生成为未来转化医学工作者对于肝胆外科的发展有着关键性的作用。

3.2有利于整合资源，以建立肝胆外科转化医学研究平台

通过临床工作建立并完善临床病例、标本数据库，整合患者疾病危险因素、临床诊断、生存和预后等临床资料，建立具有完整患者资料的开放式转化医学研究平台。利用这一平台，能够对实验室发现的和运用生物信息学技术发现的生物标志物进行快速鉴定和评估，真正实现转化医学的目的。肝胆外科领域对肝癌及胆管癌的研究，只有整合生物技术、计算机科学、生物信息学以及临床外科学等多学科知识，才能揭示环境、生活方式、遗传等因素对恶性肿瘤的影响。从研究生进入临床开始，就对其强化转化医学的理念，可使其在未来的工作中将临床资料的收集、整理贯穿整个职业生涯。

3.3有利于提高科研基金的利用率

目前，研究生在进行科研选题时主要是以导师的基金项目为主，这些项目具有一定的科学性和实用性。对研究生强化转化医学的理念，可使其在选题时更多地考虑到研究成果是否有利于转化，从而被临床所用，以解决实际问题，而不是单纯地为了实验而实验、为了发表文章而做实验，不考虑其实际的应用价值。这样有利于提高科研基金的利用价值，并且能鼓励科研人员和临床外科医生进行双向交流，共同承担转化医学相关课题项目。我国人口众多，临床病例资料丰富，如果将这些资料优势转化为服务患者的优势，那么转化医学的成果必将成为解决人民健康问题的有效方法。

4　转化医学在肝胆外科研究生临床教学中的具体实施

4.1研究生导师自身需要强化转化医学的理念

对研究生导师而言，实现转化医学模式必须改变传统的临床科研思维方法，应及时掌握发展迅速的高新技术，并指导研究生将其融入到研究项目中。在教学工作中，研究生导师应坚持基础研究与临床工作相结合，从临床反馈中发现问题、提炼课题，以寻找疾病诊断、治疗的新方法。研究生导师需要学会熟练应用互联网平台及资源，并指导学生使用医学文献数据库，通过检索网络信息资源、查找现代医学知识及现代科学技术手段，掌握基础研究与临床实际问题相结合的最新进展。

4.2在教学中引用肝胆外科典型的转化医学实例

在肝胆外科诊治技术的发展中，转化医学发挥了重要作用。在研究生的临床教学中，带教教师应增加肝胆外科疾病诊断与治疗方面关于转化医学的内容，培养学生的转化医学意识。例如肝癌的早期诊断一直是肝脏疾病诊断中的重点和难点，效率不高。研究发现，肿瘤发生发展的过程中自身会表达或产生特异性分子，在疾病早期，我们可以通过一定的方法筛选、鉴定，最终发展为诊断试剂并用于肿瘤的早期筛查、临床诊断、疗效评估和预后判断。肿瘤分子标记物的研究与转化则是当代转化医学的重要体现，血清甲胎蛋白（AFP）是世界上应用最成功的肝癌诊断标记物，但由于AFP的敏感度和特异度并不是很理想（分别为41%～65%和80%～94%），从而极大地限制了AFP的应用。以亲和层析为原理，可以从总AFP中分离出肝癌特异性甲胎蛋白（AFP-L3）。研究发现，AFP-L3只能由肝癌细胞产生，占总AFP的10%左右，其定量临床资料显示，AFP-L3对肝癌的特异度＞95%，若AFP-L3测得值占总AFP的10%以上，就可以考虑恶变可能，因此临床上可以将AFP-L3作为肝癌鉴别诊断指标。磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3（GPC-3）是一种癌胚抗原，因其能在早期肝癌组织中检测到且特异性高表达而备受关注。免疫组化方法检测显示，肝癌中GPC-3敏感度为72%，特异度达100%［10］。并且研究发现，GPC-3与AFP无明显相关性（P＞0.05），二者联合应用，检测肝癌的敏感度可达72%，因此将GPC-3作为AFP的补充，会大幅度提高早期肝癌诊断的准确率。人异常凝血酶原（DCP）又称维生素K缺乏或拮抗剂Ⅱ诱导的蛋白（PIVKA-Ⅱ），在肝脏合成后释放入血，生物学上不具凝血酶活性。Liebman等研究者［11］最早于1984年发现，PIVKA-Ⅱ在90%的肝癌患者中升高，且具有较高的诊断特异性。PIVKA-Ⅱ产生机制可能与患者肝脏维生素K代谢异常、γ-羧基凝血酶原转录后表达异常和过多的凝血酶原前体产生有关［12］。AFP主要来源于胎儿肝细胞，当成人肝细胞发生癌变后，部分肝细胞会恢复产生这种蛋白的能力。PIVKA-Ⅱ和AFP二者的产生途径不同，两者在血清中的含量是相对独立的，因此，分别测定有助于肝癌的诊断，特别是联合检测可提高肝癌检出的敏感度。肝癌分子诊断标志物的不断完善就是“从基础到临床”，在临床上发现不足，再回到基础研究的典型转化医学案例。

4.3临床教学多采用以病例为引导联合以问题为基础的模式

以病例为引导（CBS）联合以问题为基础（PBL）的模式要求以学生为主体、以问题为中心，临床教师通过真实病例对学生进行引导和启示，让学生将所学理论知识应用于临床实践中，带着问题去问病史、查体、查阅资料和分析思考，找出诊治中的问题并寻找解决方法。这样可以充分调动学生主动学习的积极性，对学生的临床综合能力和创新思维具有促进作用。例如，通过对临床上不能明确诊断是否为肝癌病例的具体分析，可以引导学生对肝癌的诊断方法，包括肿瘤标志物、增强CT、MRI、MRCP、PET-CT、组织活检等的全面认识，学生自己可进一步去查找每种方法的具体应用，在下次对类似病例进行讨论时，教师可以根据学生掌握的情况来讲解每种方法的优缺点和存在的问题，加深学生的印象。在临床教学中，提出临床急需解决的问题让学生深入思考，启发、鼓励和指导学生检索相关文献资料，可以培养学生逐步形成转化医学理念及行为模式。

4.4加强对研究生论文写作能力的培养

在转化医学理念指导下，研究生在临床发现问题，通过设计课题进而解决问题，最终的研究成果要以论文的形式发表出来。因此，论文写作能力也是将研究生培养成为转化医学人才的重要组成部分之一。导师应在研究生对实验原始数据进行整理分析时便对其进行指导，结合临床实际展开讨论，尽早发现遗漏的重要数据，及时收集补全。要对论文反复修改，争取使研究生的论文可以发表在SCI收录的期刊上。在毕业答辩之前，组织科室的专家、科研人员担任评委，让研究生进行预答辩，进一步查漏补缺，提高研究生的答辩通过率。在此过程中，研究生的思维能力和语言表达能力得到了锻炼，逐渐具备了较高的学术论文写作能力。

4.5让研究生积极参与临床病例资料和标本库的建立工作

人类基因组计划的实施，极大地促进了对疾病机制的研究，发现了大量与疾病诊断、治疗相关的候选基因和蛋白，这些都离不开标本数据库的建立。转化医学研究平台顺利运行的重要条件同样也是拥有充足的标本资源。这些资源包括肿瘤及癌旁组织、血清、血浆、尿液以及石蜡包埋后的组织蜡块，每一种标本都需要建立专门的标本库，实现专人管理。研究生在临床工作和学习中，可参与收集临床病例和标本数据库资料，包括完整的病史、辅助检查、治疗方式和出院后随访等。资料和数据库可随时提供符合科研设计需要的标本，实现病例资料、标本库等信息的互通，这对于筛选肿瘤标志物、治疗和预后评估有着重要意义。我院在肝癌标本库的建立方面已经进行了多年，目前已经建立了世界最大的肝癌标本库，可为肝癌领域的转化医学研究提供大量的标本。在标本库的建立过程中，研究生也积极参与其中，做了大量的贡献。

5　结语

转化医学已经成为医学研究领域一个新的关注点，作为一种新理念，转化医学在基础研究和临床实践之间架起了一座桥梁，同时也对医学教育和人才培养提出了新要求。转化医学的实践已经使肝胆外科领域获得了巨大的发展，但肝脏疾病（特别是肝硬化、肝癌等）仍是人类健康的巨大威胁，在肝胆外科研究生的临床教学中强化转化医学的概念，有助于这些未来的医学人才在工作中更好地理解并积极实践转化医学的理念，使更多的基础研究成果快速有效地向临床转化，从而造福于人类。

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1671-1246（2016）16-0007-04

上海市科委医学引导项目（134119a7000）