肥胖对消化系统肿瘤发生的影响及其相关机制研究进展*

杨若明 杨 林 田字彬

青岛大学附属医院消化内科(266003)



·综 述·

肥胖对消化系统肿瘤发生的影响及其相关机制研究进展*

杨若明#杨 林&田字彬

青岛大学附属医院消化内科(266003)

目前肥胖率在全球范围内呈快速增长趋势，已成为一个重要的公共卫生问题。流行病学资料证明肥胖可增加多种疾病包括消化系统肿瘤的发生风险。深入了解肥胖促癌的分子机制，将为肥胖相关消化系统肿瘤的防治提供新思路。本文就肥胖对消化系统肿瘤发生的影响及其相关机制研究进展作一综述。

肥胖症； 食管肿瘤； 胃肿瘤； 结直肠肿瘤； 癌，肝细胞

Carcinoma, Hepatocellular

世界卫生组织对超重和肥胖的定义为：可损害健康的异常或过量脂肪累积，“超重”界定为体质指数(BMI)≥25 kg/m2，“肥胖”界定为BMI≥30 kg/m2。肥胖率在全球范围内呈快速增长趋势，已成为一个重要的公共卫生问题，欧洲人约25%为肥胖者，美国成人肥胖率为30%～35%，中国成人1989—2009年的肥胖年增长率高达38.1%[1-2]。大量流行病学调查和研究证明，肥胖可增加多种疾病包括消化系统肿瘤的发生风险。一项以人群为基础的队列研究[3]显示BMI与17种常见恶性肿瘤相关，包括肝细胞癌(HCC)、结肠癌、胆囊癌、食管癌、胃癌等消化系统肿瘤。本文就肥胖对消化系统肿瘤发生的影响及其相关机制研究进展作一综述。

一、肥胖促进肿瘤发生的一般机制

1. 胰岛素和胰岛素样生长因子(IGF)：肥胖者通常伴有胰岛素抵抗、高胰岛素血症和IGF-1活性增高，可破坏细胞增殖与凋亡之间的平衡，是最可能的促癌机制。胰岛素受体与IGF-1受体具有同源性，因此胰岛素与IGF-1在肥胖促癌机制中可能存在交互作用。血清IGF-1水平小幅升高即可增加肿瘤发生风险，低胰岛素和IGF-1水平对肿瘤则相对起保护作用[4]。研究显示胰岛素/IGF轴可激活PI3K/Akt、MAPK、STAT3、mTOR等多个信号途径，促进肿瘤细胞增殖、存活、血管生成和肿瘤侵袭[5-6]，参与肿瘤发生、发展。

2. 瘦素(leptin)：瘦素是由肥胖基因编码、主要由白色脂肪组织分泌的一种肽类激素。肥胖者脂肪组织丰富，瘦素处于高表达状态。瘦素具有广泛的生物学功能，可抑制摄食、增加能量消耗，参与代谢调节、激素分泌、生殖、免疫等多种生物学过程。瘦素及其受体(Ob-R)在一些肿瘤组织中呈高表达，研究[7]显示肿瘤组织中瘦素高水平表达和有Ob-R表达者肿瘤侵袭性更强，易发生血行、淋巴结转移。瘦素可募集单核细胞并促使其分化为巨噬细胞，从而产生肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、成纤维细胞生长因子(FGF)、表皮生长因子(EGF)，促进前脂肪细胞增殖并抑制其成熟，进而促进肥胖者脂肪组织中的血管在缺氧环境下生长[8]。因此，瘦素可能在肥胖背景下刺激肿瘤血管生成，并促进肿瘤细胞增殖、转移。此外，脂肪组织或肿瘤细胞中的瘦素还可通过诱导多种炎症因子和趋化因子间接发挥促癌作用。

3. 炎症与免疫反应：肥胖是由不同炎症因子诱导产生的一种全身性慢性低度炎症状态，与皮下脂肪相比，此种慢性炎症在内脏脂肪中表现地更为明显。慢性炎症被认为是多种肿瘤形成的前提条件，如胃炎之于胃癌、炎症性肠病之于结直肠癌以及胰腺炎之于胰腺癌。肥胖者脂肪细胞因子环境的改变可直接影响肿瘤微环境和细胞免疫。NF-κB在炎症与肿瘤之间起媒介作用，其可上调促炎细胞因子如白细胞介素-6(IL-6)、IL-17、IL-22、TNF-α等，进而影响肿瘤微环境[9]。这些炎症因子可通过多种细胞内信号转导途径促进肿瘤细胞增殖和存活。环氧合酶-2(COX-2)亦为肿瘤相关炎症介质，其在炎症细胞、大多数肿瘤组织以及上皮源性肿瘤血管中呈中等至强阳性表达，可能参与细胞增殖与凋亡失衡以及肿瘤血管生成[10]。因此，控制炎症可作为抑制肿瘤发生、发展的手段之一。

二、肥胖在不同消化系统器官中的促癌机制

肥胖在不同组织器官中的促癌机制不尽相同。鉴于肥胖与消化系统关系密切，而我国又是消化系统恶性肿瘤高发国家，研究肥胖对消化系统肿瘤的影响及其相关机制具有重要临床意义。

1. 食管腺癌(EAC)：近数十年来，发达国家EAC发病率大幅上升，在相同时间段内，肥胖率亦明显升高。肥胖尤其是腹型肥胖，已被证明是EAC的独立危险因素之一。据报道，BMI每增加5 kg/m2，EAC风险增加约50%[11]。腹型肥胖通过机械压力(腹内压升高)引起下食管括约肌松弛，直接导致胃食管反流，使胃十二指肠内的酸和胆汁反流进入食管。而大量实验数据显示，酸或胆汁可通过刺激食管上皮细胞增殖、抑制细胞凋亡以及产生自由基而促进EAC发生。此外，内脏脂肪的代谢活性与血清脂肪细胞因子如IL-6、TNF-α水平显著相关，亦可能在胃食管反流病及其相关癌变过程中发挥重要作用[12]。研究[13]显示，EAC患者肿瘤周围脂肪细胞体积增大直接与瘦素表达、肿瘤血管和淋巴管生成以及淋巴结转移相关，机制研究提示肿瘤周围脂肪组织可能通过旁分泌作用直接促进EAC进展，瘦素在此过程中起关键作用。文献报道，67%的EAC患者肿瘤组织中Ob-R表达上调，其上调与腹型肥胖、进展期肿瘤和淋巴结转移显著相关[14]。然而，亦有研究[15]显示EAC患者的Ob-R表达与肿瘤临床病理特征和肥胖状态无关。

2. 胃癌：肥胖可增加胃癌风险并影响其发生、发展。一项以人群为基础的病例对照研究[16]显示贲门胃腺癌风险随BMI增高而增加，非贲门胃腺癌风险则与BMI无关。予饮食诱导的肥胖小鼠和瘦小鼠接种小鼠贲门癌细胞，前者肿瘤发生、肿瘤体积和瘤体内脂肪细胞体积均明显高于后者，肿瘤细胞增殖增加，凋亡减少[17]。研究[18]发现瘦素及其受体可通过激活STAT3、ERK1/2信号途径以及上调血管内皮生长因子(VEGF)表达诱导胃癌细胞增殖。胃肠道微生物亦参与了肥胖对胃癌的影响。幽门螺杆菌(Hp)感染是公认的胃癌致癌原。在猫螺杆菌(H.felis)感染小鼠中，肥胖可能通过增强促炎免疫应答加速胃癌发生，同时H.felis感染所致的胃炎又可放大肥胖引起的内脏脂肪组织炎症，由细胞因子介导的胃炎与脂肪组织间的交互影响在其中起关键作用[19]。肥胖人群Hp感染率增高，其罹患胃癌的风险相应增加，因此在肥胖人群中，根除Hp可能有助于预防胃癌发生[20]。

3. 结直肠癌：结直肠癌是与肥胖最具相关性的癌症类型，高肥胖率国家的结直肠癌发病率往往很高。研究[21]发现予高脂饮食小鼠注射结肠癌细胞，其肿瘤体积显著大于正常饮食小鼠；源自高脂饮食小鼠的内脏脂肪组织与结肠癌细胞共培养，其瘦素水平显著高于单独培养的脂肪组织，而以内脏脂肪组织条件培养基培养的结肠癌细胞耗氧率和线粒体基因表达均降低，表明脂肪组织与结肠癌细胞之间存在交互作用，该作用至少部分是由JNK/STAT3信号途径所介导。肥胖者处于一种慢性氧化应激状态，可促进炎症反应，炎症反应又进一步加重氧化应激，形成恶性循环。据报道，以果蔬、鱼类、谷物、豆类和橄榄油为主的地中海饮食结构，即使不限制热量摄入，亦可减少氧化应激，改善胰岛素抵抗，进而预防结直肠癌发生[22]。流行病学调查发现男性肥胖者结肠癌风险增加30%～70%，女性肥胖者中则未发现此种相关性[23]，提示性激素可能在肥胖相关结直肠癌中起一定作用。肠道菌群与肥胖之间亦存在相互影响。研究[24]发现予无菌小鼠高脂饮食并不引起肥胖，然而小鼠接受肠菌移植后，体脂含量在14 d内增加60%，并出现胰岛素抵抗，机制研究提示肠道菌群可影响宿主的能量吸收和储存，从而参与肥胖发生。此外，肥胖者肠道菌群收集过多的能量可导致肠道和全身性低度炎症反应[25]，而炎症为肥胖促癌的关键因素之一。

4. HCC：肥胖可使HCC风险增加1.5～2.4倍[26]。非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是肥胖与HCC之间的关键环节，肥胖还能与其他危险因素如肝炎病毒感染和饮酒协同促进HCC进展[27]。HCC患者血清瘦素水平升高，并与AFP呈正相关，体外实验表明瘦素在HCC的增殖、转移和血管生成中起重要作用[28]。有研究[29]发现肥胖者游离脂肪酸(FFA)水平升高，可通过CD36促进HCC的上皮-间质转化(EMT)，因此降低FFA水平和应用CD36化学抑制剂可能阻碍肥胖相关HCC的发生、发展。此外，肥胖引起肠道革兰阳性菌增加，细菌代谢产物或其毒素进入肠肝循环，可触发肝星状细胞衰老相关分泌表型，进而促进HCC进展[30]。

三、结语

在肥胖尤其是腹型肥胖人群中，控制体质量对于预防肥胖相关消化系统肿瘤具有重要意义，而减轻体质量亦可能在一定程度上使已罹患消化系统肿瘤的肥胖患者获益。然而，肥胖对恶性肿瘤的影响是一个多因素共同参与的复杂过程，该过程中是否还有其他因素，如激素、遗传、年龄、饮食结构等参与，有待进一步研究。深入了解肥胖促癌的分子机制，将有助于发现新的治疗靶点，为肥胖相关消化系统肿瘤的防治提供新思路。

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(2015-12-28收稿；2016-02-25修回)

Progress in Research on Effect of Obesity on Digestive System Tumorigenesis and its Potential Mechanism

YANGRuoming,YANGLin,TIANZibin.

DepartmentofGastroenterology,theAffiliatedHospitalofQingdaoUniversity,Qingdao,ShandongProvince(266003)

YANG Lin, Email: bobotony@126.com

Obesity is growing rapidly and becomes an important public health problem worldwide. Epidemiologic data revealed that obesity increased the risk of a variety of disease, including digestive system tumor. Therefore, investigating the molecular mechanism of carcinogenic effect of obesity may provide new clues for management of obesity-associated digestive system tumor. In this article, the progress in research on effect of obesity on digestive system tumorigenesis and its potential mechanism were summarized.

Obesity; Esophageal Neoplasms; Stomach Neoplasms; Colorectal Neoplasms;

10.3969/j.issn.1008-7125.2016.10.009

国家自然科学基金(81572320)

#Email: yangrm2014@126.com

&本文通信作者，Email: bobotony@126.com