根除幽门螺杆菌治疗方案的研究进展

李 敏 高 峰

新疆医科大学1(830011) 新疆维吾尔自治区人民医院消化科2



根除幽门螺杆菌治疗方案的研究进展

李 敏1高 峰2*

新疆医科大学1(830011) 新疆维吾尔自治区人民医院消化科2

幽门螺杆菌(Hp)是人类最常见的致病菌之一，Hp感染与慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌等疾病的发生、发展密切相关。因此，根除Hp对此类疾病的防治尤为重要。本文就根除Hp治疗方案的研究进展作一综述。

幽门螺杆菌； 根除方案； 补救措施； 治疗

自20世纪80年代两位澳大利亚学者发现幽门螺杆菌(Hp)以来，Hp被证实不仅与慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌、胃黏膜相关淋巴样组织淋巴瘤等胃肠道疾病密切相关，亦与不明原因缺铁性贫血、慢性特发性血小板减少性紫癜、阿尔茨海默病、动脉粥样硬化、糖尿病等有一定关联[1]，因此对相关疾病患者成功根除Hp尤为重要。如何选择有效的根除方案，需考虑的问题主要包括方案的根除率、人群对抗菌药物的耐药性以及药物的可获得性等。2014年《幽门螺杆菌胃炎京都全球共识》推荐将根除Hp作为消化不良处理的一线治疗[2]，欧洲Maastricht Ⅳ共识[3]和我国《第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》[4]对Hp根除方案均给予了不同等级的推荐。

一、标准三联疗法

标准三联疗法是1996年第1次Maastricht共识会议中提出的，在此之前以铋剂为基础的传统三联疗法是临床上常用的根除Hp方案，直至质子泵抑制剂(PPI)的广泛应用。但随着Hp对抗菌药物耐药率的上升，标准三联疗法疗效呈下降趋势，根除率仅为80%或更低[5]。我国共识[4]认为Hp对克拉霉素耐药是导致标准三联疗法根除率下降的首要原因。Hp对抗菌药物的耐药性可通过细菌培养、PCR技术检测耐药基因等方法进行检测，但由于费用较高或用时较长而无法在临床广泛推广[6]。

不同地区的Hp耐药率有所不同，对北京、广东、西安的研究[7-9]显示，Hp对克拉霉素的耐药率分别为15.7%、6.1%、33.3%；对印度的研究[10]显示，克拉霉素耐药率约为21.2%。然而，亦有地区表现为较低的Hp耐药率，如马来西亚至今尚未见克拉霉素耐药的相关报道，冈比亚、塞内加尔的Hp耐药率亦保持在较低水平[6]。鉴于Hp耐药率上升导致根除率下降，新的根除方案应运而生，国内外共识均对原本作为一线方案推荐的标准三联疗法作出了调整。

二、含铋剂四联疗法

由于标准三联疗法根除率下降，含铋剂四联疗法在国内外备受重视。我国可普遍获得铋剂，应充分利用这一优势[4]。Sun等[11]的研究显示，含铋剂四联疗法的Hp根除率可达93.7%。牟方宏等[12]的研究推荐含铋剂四联方案用于Hp感染的初始治疗。国内一项单中心、随机、开放、平行对照研究[13]对三联与四联疗法进行比较，结果表明含铋剂四联疗法具有较高的Hp根除率，可考虑作为Hp根除治疗的首选方案。此外，有研究[14]表明含铋剂四联方案在治疗Hp阳性的消化性溃疡中可促进溃疡愈合。对Hp阳性的疣状胃炎患者研究[15]显示，含铋剂四联疗法的Hp根除率高，患者经治疗后疣状隆起消失、胃黏膜炎症减轻。

2000年Maastricht Ⅱ共识[16]推荐以含铋剂四联疗法作为Hp根除治疗的二线方案，2012年Maastricht Ⅳ共识[3]推荐在克拉霉素耐药率高于15%～20%的地区将含铋剂四联疗法作为一线方案。2012年我国共识[4]将含铋剂四联疗法作为首次根除Hp的首选方案，推荐疗程为10 d或14 d。

三、序贯疗法

2000年意大利De Francesco 医师首次提出根除Hp的10 d序贯疗法。具体方案为前 5 d诱导期应用PPI常规剂量bid+阿莫西林1 000 mg bid ，后5 d应用 PPI常规剂量bid+替硝唑500 mg bid+克拉霉素500 mg bid的三联疗法，该疗法为根除Hp带来了新希望，受到国内外广泛关注。

武丽萍等[17]进行的meta分析显示，10 d序贯疗法比7 d、10 d以及14 d三联疗法具有更高的Hp根除率，且不良反应无明显增加，但该研究纳入的文献均来自欧洲国家，存在区域局限性。张文渊等[18]纳入仅针对中国患者的研究进行meta分析，结果显示序贯疗法与含铋剂四联方案治疗中国Hp感染者的疗效和不良反应发生率相当，并未显示出优势，序贯疗法可作为铋剂四联疗法的补充。Yoon等[19]纳入亚洲人群的研究行meta分析亦证实，10 d序贯疗法的根除率为81.8%，虽优于标准三联疗法，但疗效低于欧洲的研究结果。因此，序贯疗法在欧洲国家被推荐为Hp根除方案，但在我国多中心研究中未显示优势，国内共识并未推荐序贯疗法作为Hp根除方案。

四、伴同疗法

伴同疗法最初于1998年由德国、日本学者分别提出， 随着克拉霉素耐药率的上升以及标准三联疗法根除率的下降，伴同疗法再次受到关注。

伴同疗法属于非铋剂四联方案的一种，同时使用4种药物，即PPI常规剂量 bid+阿莫西林1 000 mg bid+克拉霉素500 mg bid+甲硝唑500 mg bid，疗程3～5 d。Kim等[20]行meta分析表明，伴同疗法与序贯疗法的根除率相当，不良反应和药物依从性亦无显著差异，此与Gisbert等[21]的研究结果相一致。Maastricht Ⅳ共识[3]提出，对于不易获得铋剂的国家和地区，伴同疗法和序贯疗法可作为根除Hp的一线方案。

李月月等[22]对10 d伴同疗法、序贯疗法以及含铋剂四联疗法根除Hp的疗效进行比较，按意向治疗(ITT)分析显示，三种方案对Hp的根除率分别为 85.6%、70.7%以及85.3%，伴同疗法和含铋剂四联疗法的根除率均显著优于序贯疗法；按方案(PP)分析显示，三种方案的Hp根除率分别为87.8%、82.8%以及88.9%，各方案间差异无统计学意义。然而，我国关于伴同疗法的研究数量有限，且样本量小，降低了结论的可靠性，又因伴同疗法同时应用3种抗菌药物，一旦治疗失败，补救措施中抗菌药物的选择将受限，因此国内共识未推荐该方案。

五、镶嵌疗法(hybrid therapy)

镶嵌疗法具体方案为前7 d给予PPI常规剂量bid+阿莫西林1 000 mg bid，后7 d给予伴同疗法，此方法的Hp根除率达92.7%，且其对克拉霉素和甲硝唑双重耐药的Hp感染有效[23]。目前，我国关于镶嵌疗法的研究较少，He等[24]行meta分析表明，镶嵌疗法与伴同疗法和序贯疗法的Hp根除率相近。但由于该疗法用药疗程较长，且多种抗菌药物同时应用，不良反应多，对后续补救疗法选择抗菌药物造成限制，故我国共识暂未予推荐。

六、补救措施

根除Hp补救治疗应注意个体化，再次治疗建议至少间隔2～3个月后进行，此时抗菌药物的选择尤为重要，标准治疗方案中多采用克拉霉素、阿莫西林、甲硝唑，因此补救治疗可选择呋喃唑酮、四环素、喹诺酮类药物等作为Hp耐药抗菌药物的替换方案。

1. 呋喃唑酮：呋喃唑酮是我国首创用于治疗消化性溃疡并取得良好疗效的抗菌药物，后来证实其具有杀灭Hp的作用，但呋喃唑酮的不良反应一直备受临床医师关注， 因此在Hp 根除治疗中的应用并不广泛。谢连海等[25]行meta分析显示，含呋喃唑酮四联疗法对Hp补救治疗的根除率高于常规四联疗法，且两种疗法的不良反应发生率差异无统计学意义，表明含呋喃唑酮的四联疗法补救根除Hp有效。

2. 四环素：四环素与甲硝唑组成的含铋剂四联疗法在国际上被称为标准四联疗法。在我国由于大量高效价广谱抗菌药物的广泛应用，使四环素在临床上的应用大大减少，因此耐药菌株少。钱韶红等[26]对110例Hp耐药患者进行药敏试验，结果显示对四环素和呋喃唑酮敏感的患者较多，因此选择四环素可显著提高耐药患者的Hp根除率。此外，四环素不良反应少，且治疗费用较低， 成本效益比高，值得在临床上推广。

3. 喹诺酮类：左氧氟沙星具有抗菌谱广，半衰期长，性质稳定，口服易吸收等优点。目前，左氧氟沙星多用于初次根除失败后的补救方案，但由于喹诺酮类抗菌药物在临床上广泛应用，Hp耐药影响了三联疗法的疗效。邹健等[27]对左氧氟沙星三联方案与常规四联补救方案根除Hp的meta分析表明，含左氧氟沙星的三联方案具有与常规四联补救方案相似的Hp根除疗效，而且可显著降低根除过程中的不良反应发生率。国外亦有研究[28]表明，含左氧氟沙星的铋剂四联疗法对Hp的根除率可达90%以上，可作为Hp首次根除失败的补救方案。

七、结语

Hp感染与慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌等疾病的发生、发展密切相关。因此，根除Hp对此类疾病的防治尤为重要。目前根除Hp的推荐指征进一步扩大，根除方案多样化。部分在国外作为一线推荐的方案，在我国的应用应满足国情需要。首次根除Hp成功后可能发生复发或再感染的情况，需采取补救措施，进行个体化治疗。根除Hp的工作依然艰巨。

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(2015-12-19收稿；2016-01-24修回)

Progress in Research on Therapeutic Regimen forHelicobacterpyloriEradication

LIMin1,GAOFeng2.

1XinjiangMedicalUniversity,Urumqi(830011);2DepartmentofGastroenterology,thePeople’sHospitalofXinjiangUyghurAutonomousRegion,Urumqi

GAO Feng, Email: xjgf@sina.com

Helicobacterpylori(Hp) is one of the most frequently seen pathogenic bacteria in human beings. Hp infection is closely related to the occurrence and development of chronic gastritis, peptic ulcer and gastric cancer. Therefore, eradication of Hp is very important for the prevention and treatment of such diseases. This article reviewed the progress in research on therapeutic regimen for Hp eradication.

Helicobacterpylori； Eradication Regimen; Compensatory Measure; Therapy

10.3969/j.issn.1008-7125.2016.10.010

*本文通信作者，Email: xjgf@sina.com