上转换纳米材料在肿瘤治疗中的应用

潘育松，丁　洁

(安徽理工大学材料科学与工程学院，安徽　淮南　232001)



上转换纳米材料在肿瘤治疗中的应用

潘育松，丁洁

(安徽理工大学材料科学与工程学院，安徽淮南232001)

近年来，稀土上转换纳米材料在肿瘤治疗中表现出良好的应用前景。本文对目前报道稀土上转换纳米材料在肿瘤治疗中的应用现状及研究进展进行综合评述，对上转换纳米材料的光动力疗法(PDT)、光热疗法(PTT)、化学疗法和联合疗法等各种用于肿瘤治疗的方法及各自的优缺点进行了分析阐述，为其进一步研究开发和临床应用提供新思路。

上转换纳米材料； 肿瘤治疗；光动力疗法；光热疗法

肿瘤是威胁人类生命安全的严重疾病之一。传统肿瘤治疗方法如放射疗法和化学疗法的最大缺点是在杀死肿瘤细胞的同时，也对正常细胞造成巨大的损伤，从而给患者带来痛苦。近年来，基于近红外光激发的上转换发光材料有降低背景自发荧光的干扰、相对较高的组织穿透能力及优良的光稳定性等一系列优势，稀土掺杂的上转换发光纳米材料在肿瘤治疗中得到越来越广泛的关注[1-2]。本文对目前上转换纳米材料用于肿瘤治疗的作用机制和进展进行了综合评述，并指出了今后研究的发展方向。

1　治疗方法

目前，国内外对稀土上转换发光材料用于肿瘤治疗的研究主要集中在以下几个方面：光动力疗法、热疗法、化学疗法和联合疗法等。

1.1光动力疗法

光动力疗法(Photodynamic therapy, PDT)需具备三个基本条件：特定波长的光、光敏化剂(PS)和细胞及组织中的氧分子。稀土上转换纳米材料光动力疗法基本原理为：当上转换纳米材料(Upconversion nanoparticle, UCNP)在近红外光(NIR)照射下转换为波长较短、能量更强的紫外光和可见光，包覆/吸附在上转换纳米材料中的光敏剂吸收紫外光或可见光后，将光敏化剂从基态激发至能量更高的激发态，并将能量转移至附近的三线态的氧(3O2)或其它的基态分子，并同时将3O2或其它基态分子近激发为具有高度反应性的单线态氧(1O2)或活性氧自由基(ROS)，单线态的氧或ROS可通过直接杀死癌细胞、摧毁肿瘤细胞的血管及激发宿主免疫系统等多种方式摧毁肿瘤组织[3]。Xia等[4]将稀土上转换纳米材料NaYF4:Yb3+, Er3+与光敏剂ZnPc通过共价键结合制备了UCNPs-ZnPc用于肿瘤治疗。通过对小鼠体内动物实验的研究结果表明：在NIR光照射下，UCNPs-ZnPc产生大量单线态氧，有效抑制小鼠肝脏肿瘤细胞的生长，抑制率高达80.1%；组织学分析显示UCNPs-ZnPc对心脏、肺、肾脏、肝脏和脾脏均无病理学变化和炎症感染，这表明UCNPs-ZnPc在有效杀死肿瘤细胞的同时，对其他的组织和器官无明显的损伤。Liu等[5]对光敏剂与上转换材料的不同结合方式对肿瘤细胞诊疗效果影响的研究结果显示，PS与UCNP通过共价键结合方式的疗效明显优于PS与UCNP通过静电吸附或物理作用结合方式的疗效。这主要是因为PS和UCNP的化学键合可有效提高PS的负载能力和负载量，从而提高了对肿瘤细胞的疗效。

1.2光热疗法

光热疗法(PTT)是通过光吸收剂吸收光能并将光能转化为热量，利用热能杀死癌细胞从而达到治疗的目的。光热疗法的有效性主要决定于光-热的有效转换，由于金、银纳米粒子具有优良的表面等离子体共振吸收效应，因此，金、银等纳米粒子通常用于PTT疗法中的光吸收剂，上转换纳米粒子用于NIR接收剂及光能转换剂。Song等[6]制备了具有核/壳结构的NaYF4:Yb,Er@Ag纳米复合材料用于肿瘤细胞的显影和治疗。实验结果表明：在980 nm激光照射20 min后，HepG2和Bcap-37肿瘤细胞的活性分别下降至4.62%和5.43%。Chow等[7]制备了NaYF4:Yb,Er @NaYF4@SiO2@Au纳米复合材料用于PTT法治疗肿瘤疾病。实验结果显示对人神经母细胞瘤(BE2-C)癌细胞具有良好的治疗作用。

1.3化学疗法

化疗是治疗肿瘤疾病的一种重要手段，化学疗法和稀土上转换纳米粒子结合的最大优点是可对肿瘤细胞进行实时监控和药物的靶向可控释放。稀土上转换纳米粒子化学疗法的基本原理为：上转换纳米粒子表面经改性处理可包覆一层聚合物或其它多孔结构的纳米复合物作为药物的载体。结构中含有光开光-诱导化学疗法。光开关中的光敏性功能团通过吸收特定波长的光，通过光化学反应剪断与UCNP相结合的药物载体，从而使得药物载体与UCNP相分离并释放出化学药物。Zhao等[8]制备了NaYF4:Yb,Tm纳米粒子包覆聚氧乙烯-聚(4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲基丙烯酸酯)嵌段共聚物，药物控释实验显示在980 nm NIR照射下，载有疏水性抗癌药物的嵌段共聚物可从NaYF4:Yb,Tm表面分离直达肿瘤细胞。Dai等[9]设计了一种集上转换发光/磁力共振/计算机断层扫描成像等多种功能于一体的药物传输系统。该系统中的上转换纳米粒子可将吸收的NIR光转化为UV光从而激发反式铂(IV)前驱药物用于癌症治疗。与直接用UV照射相比较，NIR具有更深的组织渗透性和较小的伤害性等优点。实验结果表明，NIR照射的治疗效果明显优于UV照射的效果。

1.4联合疗法

为了提高肿瘤细胞治疗的效率，通常将上转换纳米材料与其他具有特定功能的材料通过化学或物理方式相结合，使材料集多种疗法于一身。为了联合光热疗法(PTT)和放射疗法(RT)杀死肿瘤细胞，Xiao等[10]构建了一种新型多功能核/放射纳米医药技术(CSNT)，将超细硫化铜(CuS)纳米粒子装饰于氧化硅包覆的上转换纳米材料表面。体外体内实验结果表明：CSNT不仅能够将NIR转化为热量杀死癌细胞，还能够有效诱导局部产生放射性治疗。通过PTT和RT的协同作用，肿瘤被彻底根除，且在120天内未见肿瘤的再生；血液学分析和组织学观察结果表明CSNT对小鼠无毒性。这些结果表明联合疗法可有效提高癌症患者的疗效。Wang等[11]利用具有双官能团的聚乙二醇(PEG)将表面载有酞菁光敏剂(ZnPc)的纳米氧化石墨烯(NGO)与上转换纳米颗粒(UCNPs)通过共价键结合形成核/壳结构的UCNPs-NGO/ZnPc纳米载药系统。这种纳米载药系统既可用于癌细胞的成像诊断，又可利用PDT效应产生具有细胞毒性的单线态氧杀死癌细胞，还可以利用PTT效应将808 nm波长的激光能量转化为热量杀死癌细胞。实验结果表明，与单独的PTT或PDT治疗效果相比较，PTT和PDT协同效应对癌细胞的治疗效果有着显著提高。

2　结　语

肿瘤治疗是当今医药界面临的一大挑战，传统的治疗方法已经不能满足肿瘤治疗的要求。随着材料科学、纳米科学在生物医学中的发展，为肿瘤的治疗提供了新的视角。近年来，稀土上转换发光材料由于其独特的光学性质、良好的生物相容性和化学稳定性，使其作为新型药物载体材料得到广泛的关注，特别是其在肿瘤治疗中的应用更是得到深入研究。目前的研究也证实了上转换纳米材料无论在体外细胞毒性实验还是体内肿瘤动物模型都具有良好的治疗效果。然而上转换纳米材料用于肿瘤的治疗尚处于实验室研究阶段，如何通过上转换纳米材料构建肿瘤的诊断、成像、靶向及肿瘤药物的可控释放等多功能于一体的肿瘤治疗平台是该领域未来研究的主要方向。

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[8]Yan B, Boyer J C, Branda N R, et al. Near-infrared light-triggered dissociation of block copolymer micelles using upconverting nanoparticles [J].Journal of the American Chemical Society,2011, 133(49):19714-19717.

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[10]Xiao Q F, Zheng X P, Bu W B, et al. A core/satellite multifunctional nanotheranostic for in vivo imaging and tumor eradication by radiation/photothermal synergistic therapy [J]. Journal of the American Chemical Society, 2013, 135(35):13041-13048.

[11]Wang Y H, Wang H G, Liu D P, et al. Graphene oxide covalently grafted upconversion nanoparticles for combined NIR mediated imaging and photothermal/photodynamic cancer therapy[J].Biomaterials, 2013,34(31):7715-7724.

Application of Upconversion Nanoparticle for Tumor Therapy

PANYong-song,DINGJie

(Material Science & Engineering, Anhui University of Science and Technology, Anhui Huainan 232001, China)

In recent years, rare earth upconversion nano-materials have shown a great prospect in cancer treatment. The current status of the application of rare earth upconversion nano-materials for cancer therapy was reviewed. The therapy strategies for cancer treatment such as photodynamic therapy (PDT), photothermal therapy (PTT), chemical therapy and combination therapy based on rare earth upconversion nano-materials were investigated.

upconversion nanoparticle; cancer therapy; photodynamic therapy; photothermal therapy

潘育松(1972-)，男，博士，教授，主要从事生物材料研究,本文是作者在武汉大学访学期间的科研成果。

TB34

A

1001-9677(2016)012-0033-02