乙肝肾的研究进展*

刘思远 李志鹏 郑 心

（山东中医药大学·250355）

·综述·

乙肝肾的研究进展*

刘思远 李志鹏 郑 心**

（山东中医药大学·250355）

乙型肝炎病毒相关性肾炎(HBV-GN)是乙肝病毒(HBV)感染后的一种主要肝外病变[1]。我国乙型肝炎病毒感染率约为15%，引起肾损害者占6.8 %-20 %。乙肝相关性肾炎起病较缓，病程长易反复，治疗效果差，严重影响人们的日常生活。随着现代医学的发展，中医药的广泛应用，对该病的研究逐渐深入，现对HBV-GN研究进展作一综述。

乙型肝炎病毒 肾炎 诊断 治疗

乙型肝炎病毒相关性肾炎(HBV-GN)是乙肝病毒(HBV)感染后的一种主要肝外病变[1]。我国是乙肝高发区，乙型肝炎病毒感染率约为15%，引起肾损害者占6.8%～20%。据报道，乙肝相关性肾炎的发生率占HBsAg阳性者的23%～65%[2]，约20 %的患者最终发展为肾功能衰竭。乙肝相关性肾炎起病缓、病程长、易反复，治疗效果较差。目前，国内外尚无统一标准和特效的治疗方法，中医对乙肝相关性肾炎平稳期的治疗，颇见成效；但对于急性期者，则效果欠佳。西药中抗病毒药物、激素等在临床上取得了不错的成果，但是西药副作用大，严重影响对该病的疗效。因此，中西医结合治疗此病，或许能够取长补短，增强疗效，探讨中西医联合治疗的效果意义深远。

1 诊断标准

Bhimma R[3]等认为HBV-GN的病理类型以膜性肾病(HBVMN)最常见，其次为膜增殖性肾炎、系膜增生性肾炎，以IgA肾病、新月体肾炎及局灶节段性肾小球硬化等最不常见。在我国，乙肝病毒相关性膜性肾病(HBV-MN)是第二位引起继发性膜性肾病的原因[4]。由于国际对HBV-GN尚无统一的诊断标准，目前国内仍遵守1989年国内拟定的诊断[5]：①血液中HBV抗原阳性；②膜性肾病或膜增生性肾炎，并除外狼疮性肾炎、紫癜性肾炎等其它继发性肾小球疾病；③病理学肾组织切片上找到HBV抗原。

2 病因病机

西医角度 1971年Combes等[6]首次报道HBV-GN，至今已有30余年。尽管其发病机制不甚明确，但目前一致认为[7]：①HBV抗原抗体免疫复合物沉积于肾小球引起免疫损伤；②HBV病毒直接感染肾细胞而致肾损害；③HBV病毒感染导致自身免疫损伤；④自身免疫性缺陷。其中引起HBV-GN的主要原因是循环免疫复合物在肾小球的堆积，且与免疫复合物分子量大小、沉积部位等有关。分子量较大的HBsAg和HBcAg，与其产生的抗体相结合沉积于肾小球,通过激活自身免疫影响肾脏[8]。儿童患者[9]由于HBeAg分子量较小，可直接穿过肾小球基底膜至上皮下，与相应抗体在上皮下结合导致膜性肾病，也可以表现为系膜增生性肾小球肾炎和膜增殖性肾小球肾炎。Bhimma[10]认为轻度蛋白尿的HBV-GN与HBV携带和遗传因素无关，但是肾病的进展特别是膜性肾病进展则与HBV复制和人体因素有关。

中医角度 乙型肝炎病毒相关性肾炎在中医学属尿浊、瘀血、胁痛、水肿等范畴。大部分中医学者认为，本在体虚、标为湿热瘀血毒邪合并为HBV-GN的主要病机。赵纪生[11]认为正气不足，外有湿热、疫毒侵袭留恋而致其发病。卢秉久教授[12]强调风邪在HBV-GN发生发展过程中的作用，认为风邪是HBVGN蛋白尿患者病机复杂的最主要原因。曹式丽[13]认为脾胃运化失常，日久湿热交蒸于肝胆，故出现胁痛、口苦等。精血互生，肾气虚，精微物质不固，故见蛋白尿。支军宏[14]认为痰瘀互结，闭阻经络为该病的病理特点。史文丽[15]提出，湿热疫毒深伏于肝而入血分，湿热痰瘀热毒胶结，下注于肾，损及肾络，络损血溢，即出现血尿；脾失健运，清浊不分，肾失封藏，水谷精微不归正道，即出现尿蛋白。结合西医对乙型肝炎病毒相关性肾炎机理的认识，免疫复合物沉积于肾小球当属中医湿热痰瘀热毒胶结，闭阻肝肾脉络。由此可知，HBV-GN由实致虚，本虚与标实共存。

3 治疗现状

原发病的诊治是治疗继发性肾病的核心内容[16]。研究发现，抗病毒治疗后HBV病毒的清除或减少，使继发性肾病随之好转，说明治疗HBV-GN的关键是清除HBV[17]。目前治疗HBV-GN的首选是抗病毒，同时联合激素、降压、抗血小板凝集等。目前常用的抗病毒药物有拉米呋定、干扰素、阿德福韦等，免疫抑制剂有糖皮质激素、来氟米特、霉酚酸酯等。有资料表明，拉米呋定可预防和治疗肝移植后因使用免疫抑制剂引起的乙型肝炎病毒(HBV)复制与再感染[18]。拉米呋定是一种胞嘧啶核苷类似物，能抑制乙型肝炎病毒复制，减少病毒对肾脏的损害。干扰素通过与细胞膜受体蛋白结合，影响细胞内有关酶的活性，抑制病毒复制。α-干扰素与激素的联合使用对于HBV-GN的治疗可能更加明显[19]。何光向[20]认为糖皮质激素有助于HBV-GN的治疗。研究发现霉酚酸能抑制HBV-DNA整合入宿主细胞前的复制[21]。张璟琪等[22]临床发现来氟米特治疗慢性肾炎总有效率可达90%。

中医在整体观念、辨证论治的思想下，治疗多采用固其本、治其标、补其虚、清实邪之法。常用抗乙肝病毒的中药根据药物作用可进一步分类。如何首乌、黄芪等补益药；生地、丹参等清热凉血药；栀子、黄连等清热燥湿药；柴胡、夏枯草等疏肝解郁药，半夏、皂角刺等化痰散结药；大青叶、葛根等清热解毒药等。支军宏[14]将HBV-GN辨证分为气虚瘀阻型、脾肾阳虚型、肝肾阴虚型等，治疗上常采用益气活血化瘀法、温阳健脾补肾法、滋阴益肾泄浊法治疗。王耀光[23]将HBVGN分为早、中、稳定、晚等四期分别给予茵陈蒿汤合大黄蛰虫丸加减以清热利湿；巩堤丸合茵陈蒿汤以健脾益肾、清热利湿；巩堤丸以健脾益肾；真武汤或济生肾气丸合苏叶黄连汤，并配合西医的替代治疗等辨证施治。

赵纪生[11]结合现代医学对本病的认识，采用清热解毒祛湿法，药用虎杖、田基黄等辅助抗病毒西药抑制乙肝病毒的复制，根据“精血同源”的基础理论，肝肾同治，采用疏肝益肾、泄浊通络法增强机体免疫，从而达到扶正祛邪、调节机体免疫力的目的。赵建群等[24]用黄芪，淫羊藿等肝肾炎煎剂对132例HBV-GN进行治疗，其有效率为87.12%，均无明显不良反应发生。李鲜等[25]用自拟肝肾饮子(生黄芪、柴胡、茯苓、丹参等)为主方，随证加减治疗本病34例，缓解19例，好转11例。施丽婕等[26]认为，本病系少阳气机不利，血行瘀阻，治以疏利少阳、清热利湿、活血化瘀解毒，以柴胡、黄芪、金银花等为基本方，共治疗20例患者，总有效率71%。倪珠英[27]本着“肝肾同治，以肾为先”的原则，肾病发作期治以清热解毒、活血化瘀、利水消肿，方用五味消毒饮合五皮饮加减，血尿明显者加漏芦、生甘草等；肾病缓解期分3型论治：肝肾阴虚型，方用六味地黄丸加减；肝郁脾虚型，方用逍遥散加减；气阴两虚型，方用补中益气汤合二至丸加减。总之，在对HBV-GN的治疗中，应该分清主次、肝肾并治、兼顾理脾。

李玉斌[28]对糖皮质激素治疗HBV-GN持怀疑，他认为激素可加快肝细胞内HBV复制，使慢性肝炎复发。王耀光医师[29]认为，糖皮质激素的应用在HBV-GN治疗中尚有疑议。治肝与治肾往往相互矛盾，治疗较为棘手,此类药物必须慎用，一般仅限于肝脏损害较轻或HBV无明显复制的患者，且在病毒复制时要联合抗病毒药物。Waldman M[30]及Fujimoto S[31]等主张在HBV-DNA(-)的前提下应用激素治疗，泼尼松为首选；而乙肝病毒复制阶段，激素需慎用，治疗原发性肾病综合征的首选为常规激素，需较大剂量、较长疗程[30]。慢性乙型病毒性肝炎的器官接受者在接受激素等药物治疗后，可诱导乙肝病毒的激活[32-33]。HBsAg为阳性的微小病变型肾病综合征患者仅接受传统激素的治疗后，有62.5%的患者发生乙肝病毒的激活，乙肝病毒的激活与激素的剂量及疗程成正相关[31]。西医对HBV-GN的治疗尚缺乏低毒高效的药物，主要是采用抑制免疫、抗病毒和对症治疗。但免疫抑制剂可能促进HBV复制而加重肝脏病变，抗病毒药物或有一定肾毒性，或因激活免疫作用而使肾炎加重，故在HBV-GN治疗中自相矛盾且往往疗效不佳.中医辩证施治对非急性发作期的患者有一定疗效，但面对伴大量蛋白尿、病情进展较快的乙型肝炎病毒相关肾病患者,中医药治疗不如西医迅速且敏感，这就要求我们在临床上，必须采取中西医结合诊治，发挥各自特长，取长补短。江杰[34]用益肾固精方联合阿德福韦酯治疗乙肝相关性肾炎32例，总有效率为93.75 %。黄芪配合胸腺肽，血清白蛋白水平明显提升[35]。王小青[36]予α-干扰素、保肾康片、保肝药，同时补充维生素并联合加用化血排毒益肾汤，药用苦参，白术，苍术、黄芪等，临床取得很好的疗效。王春青[37]用黄葵胶囊(2.5g，3次/d) 联合抗病毒治疗HBV-MN 8例患者，4周后,24 h 尿蛋白定量持续减少25%～49%，高倍镜下红细胞不超过5个，肾功能正常或有改善。在此疗程中，服用黄葵胶囊后无1例出现不良反应。

4 研究进展

HBV-GN的形成与免疫有关。中医对乙肝相关性肾炎平稳期的诊治具有一定的疗效，但对于急性期则尚无特效药物。西医应用抗病毒药物、激素等在临床上取得了不错的成果，但是由于西药较大的毒副作用，不能长期服用。目前国内的中医文献资料大多为个人经验总结，缺乏科学的随机对照以及多中心、多层次的临床研究，也缺乏对中医证候学特征的大样本、多数据的实验研究。国内外对HBV-GN尚未有肯定及统一的诊断标准和治疗方案，部分病例有可能不符合乙型肝炎病毒相关性肾炎的特征。因此，在明确诊断标准和治疗方案的前提，探讨研究乙型肝炎病毒相关性肾炎的西医诊治和中医辩证诊治，在整体观念下进一步提高中西医的临床疗效，是今后该疾病的研究发展方向。

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（2016-12-15 收稿）

山东省科技发展计划项目（2014GSF119015）。

** 通讯作者：山东中医药大学第二临床医学院·250355。