舍格伦综合征病因和发病机制及AQP5在其中的作用

张朋，赵莹，杨舒婷，李江

(吉林大学口腔医学院口腔修复科，吉林长春130021)

舍格伦综合征病因和发病机制及AQP5在其中的作用

张朋，赵莹，杨舒婷，李江

(吉林大学口腔医学院口腔修复科，吉林长春130021)

舍格伦综合征是一种具有独特特征且临床症状多样的慢性自身免疫性疾病。该病在临床上分为原发和继发两类，从局部外分泌腺病变到系统性免疫疾病、淋巴瘤等均可发生，严重影响患者生活质量。关于该病的病因和发病机制尚未完全明确，有许多问题有待进一步研究。

舍格伦综合征；自身免疫性疾病；发病机制；AQP5

1933年，瑞典医生Sjögren描述了干燥性角结膜炎及相关临床症状，此后该描述成为舍格伦综合征-即干燥综合征的主要依据。舍格伦综合征(Sjögren's syndrome，SS)是一种以慢性涎腺炎、干燥性角膜炎和口干症为主要临床表现，病因不明的自身免疫性疾病。该病在临床上分原发和继发两类：只表现为干燥综合征，即病变仅限于唾液腺、泪腺等外分泌腺者称为原发性舍格伦综合征(Primary SS，pSS)；而伴发类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、系统性硬皮病等其他自身免疫性疾病者称为继发性舍格伦综合征(Secondary SS，sSS)。该病在病因、诊断及治疗方面有许多问题亟待进一步研究。本文针对SS病因和发病机制以及AQP5在其中的作用加以论述。

1 SS临床表现

SS病程较长，多见于40岁以上的中老年女性，约为男性患者的9倍。主要症状为口干、眼干、唾液腺及泪腺肿大。由于泪腺分泌功能下降引起干燥性角结膜炎，泪腺肿大可致睁眼困难，睑裂缩小。由于腺泡细胞萎缩，唾液分泌减少进而引起口腔干燥，表现为唇干、口腔发粘、味觉异常，易引起口腔黏膜真菌及病毒感染等，影响咀嚼、吞咽和言语功能。此外，呼吸道及皮肤外分泌腺也可累及，引起鼻黏膜、喉、支气管及皮肤干燥症状。SS可同时伴有其他结缔组织病及系统疾病，约50%的患者伴有类风湿性关节炎，10%的患者伴有系统性红斑狼疮，病情严重者出现严重内脏病变。

临床上SS的诊断指标缺乏统一性和特异性，由于典型临床症状出现时间晚，给疾病的早期诊断、治疗及预防带来诸多困难。因此SS发病机制的研究对于其早期诊断、治疗及预防各方面具有重要意义。

2 SS病因

关于SS的病因一直存有争议，可能与遗传、病毒和性激素等因素有关[1]。同一家族两个或两个以上成员发生此症状已被报道，这提示SS发病存在遗传易感性，双胞胎发生SS更有力的支持这一观点。分子免疫遗传学表明大多数pSS患者携带DQA*0501等位基因，这提示基因可能是SS发生的决定性因素。Lessard等[2]的研究显示在HLA区域已知的关联基因是多拷贝的，特别是HLA-DQA1*0501、HLA-DQB1*0201和HLA-DRB*0301，被认为是pSS的最危险基因因素。此外也发现了HLA区域之外的危险位点，包括：ΙRF5、STAT4和ΙL-12A(均参与ΙFN信号)，BLK和CXCR5(对于B细胞功能和抗体产生有重要作用)，TNFAΙP3相关蛋白基因(参与NF-kB通路的负性调节)。另外，Altorok等[3]对SS患者进行了表观基因组DNA甲基化研究，发现幼稚CD4+T细胞中一些基因DNA甲基化发生改变，这可能涉及SS的发病机制。这些发现表明遗传易感性可能是疾病发生或持续的关键因素。但是，在确切的联系发现之前，在这方面仍需要进一步的探索。

病毒感染长期以来被认为是SS的始动因素。在SS患者的唾液腺组织中已经发现的病毒包括：巨细胞病毒、EBV、逆转录病毒、人类疱疹病毒-6，8、人类T淋巴细胞病毒-1以及柯萨奇病毒。在这方面，需要强调的是三级淋巴结构(TLS)在自身免疫发展中的关键作用。对于遗传易感的个体，慢性病毒感染使TLS致敏，使其成为去除自身抗原耐受的位点，随后发生自身反应性B细胞的分化[4]。Croia等[5]的研究提示潜在的EBV感染和EBV再活化均是唾液腺组织中生发中心样结构的主要特征。所以，异位淋巴结构(ELS)似乎是保护EBV的微环境。感染EBV的浆细胞表现出抗Ro52的反应提示抗EBV的体液免疫反应发生在ELS中，并有助于自身免疫耐受的去除，这可能是由于病毒蛋白和自身抗原之间的分子模拟。Szymula等[6]首次研究了分子模拟在Ro60反应性T细胞活化中的作用，提示免疫反应的失调可能参与自身免疫性疾病的发病。分子模拟使得针对病毒的免疫反应同时引起组织特异性的免疫反应，导致细胞和组织的破坏，引起自身免疫的发展，然后，即使在没有启动病毒存在的情况下，该过程仍可持续发生。

大多数SS患者发生在女性更年期，提示性激素的免疫调节特性参与SS的发生发展。雌激素是一种免疫刺激物，在淋巴细胞的生长、分化、增殖、抗原提呈、细胞因子与抗体的产生以及细胞的存活和凋亡中发挥作用[7]。在唾液腺组织和培养的人非肿瘤性唾液腺上皮细胞中检测到雌激素受体(ER)及其mRNA[8]。Mariette等[9]认为雌激素缺乏引起SS，他们的研究发现SS小鼠过度表达促进自身抗体产生及细胞因子释放的转录因子RbAP48，从而使细胞表达HLAⅡ及共刺激分子，激活先天免疫。给予sSS模型小鼠正常剂量的雌激素，阻止了唾液腺炎的发展。这些均表明长期雌激素不足可能引起自身免疫性外分泌腺体病。但与雌激素结合后的ER是否参与唾液腺水的分泌和转运目前尚无报道。哪些药物可激活ER的信号转导通路，ER激活后将影响哪些关键分子的表达和活性，及具体调控涎腺分泌功能的作用机制尚需进一步研究。

3 SS发病机制

尽管有大量关于SS发生的根本原因的研究，但其发病机制仍不是十分明确，而目前一致认同的是在SS患者中发生以下四个病变过程：(1)外源性因素的启动；(2)唾液腺上皮细胞的破坏；(3)T淋巴细胞迁移和外分泌腺体内淋巴细胞的浸润；(4)B淋巴细胞超常反应以及类风湿因子与抗Ro(SS-A)和La(SS-B)抗体的产生[10]。

越来越多的证据开启了上皮细胞在pSS发病机制中的核心作用[11]。唾液腺上皮细胞(SGECs)能够调解局部自身免疫炎症反应的发生、维持和发展。此外，关于小唾液腺组织和长期培养SGECs的研究显示，SS患者上皮细胞表达过多参与先天(如TLRs和CD91分子)和后天免疫反应的免疫分子，在这种背景下，已经证明SGECs表达功能性MHC分子、B7和CD40共刺激分子、粘附分子、Fas和Fas配体细胞凋亡相关分子、促炎细胞因子、淋巴细胞分化相关细胞因子以及趋化因子[12-13]。对于遗传易感的个体，感染(主要是病毒感染)作为触发，与其他因素共同引起上皮细胞的混乱。首先，病毒感染由于先天免疫反应被模式识别受体(PRR)识别，激活Toll样受体(TLR)通路(TLR3,7,9)。Kyriakidis等[14]的研究证明TLR3通过ΙFNβ通路上调SGECs中的Ro52、Ro60和La。Ro52的后期诱导也伴随蛋白质的细胞核再分配。这种机制激活SGECs中的自身抗原的合成，进而通过上皮细胞的裂解而呈现。先天免疫反应、细胞凋亡和SS-A RNA复合物刺激浆细胞性树突细胞(pDCs)产生高水平的ΙFN，ΙFN刺激上皮细胞、单核细胞、中性粒细胞和树突细胞产生BAFF，导致B细胞的增殖和分化以及自身抗体的产生。

尽管SS被认为是T细胞介导的疾病，但病变程度不同，局部浸润细胞的组成也不同，轻微病变以T细胞为主，严重病变以B细胞为主，有研究发现调节T细胞(Tregs)在中度病变中占主导作用[15-16]。虽然，Th1反应被认为在SS自身免疫病变中占主导地位，但有证据表明Th2是轻微病变中主要的细胞因子，同时Th17反应已被证明与病变严重程度相关[17-19]。另一个参与T细胞和B细胞之间交流的T细胞亚群是滤泡性辅助T细胞(Tfh)，它们似乎与生发中心严重程度和病程期间外分泌腺症状的发生有关联。由于BAFF刺激B细胞成熟和分化，使T细胞耐受性被病毒感染打破，导致自身反应性T细胞的活化。BAFF刺激B细胞活化产生自身反应性记忆B细胞，向T细胞呈递抗原。所有通路的强大刺激导致B细胞的异常活性、多克隆γ球蛋白的产生和自身抗体的出现。获得性免疫系统通过记忆淋巴细胞和抗体保持免疫活性，腺体外临床症状的发生可能由于淋巴细胞浸润到其他组织或自身抗体的产生引起。

4 AQP5 与SS

AQP5对水分子具有高度通透性，作为自主神经系统调控涎腺分泌过程的跨膜蛋白，参与了唾液和泪液的分泌，并被认为在SS发病机制中具有特定的生理作用。受影响腺体的组织学检查发现有50%～60%的腺实质组织由于细胞凋亡而破坏。Fox等[20]得出的结论是：剩余腺体组织一定是由于胆碱能神经纤维释放神经递质或腺体细胞信号通路的“瘫痪”而失去活力。近期有研究表明SS患者泪腺和唾液腺中存在毒蕈碱M3乙酰胆碱受体(M3R)自身抗体，这可能阻止传出神经和腺体细胞之间突触的释放，导致唾液分泌减少[20]。Lin等[21]关于模型小鼠的研究发现M3R影响AQP5的分布，导致唾液分泌障碍。Lee等[22]通过对人颌下腺细胞的研究表明抗M3R自身抗体与受体的结合抑制了AQP5向胞膜的转运，导致SS患者唾液分泌受损。Wu等[23]的研究发现白芍总甙通过上调AQP5及其mRNA的表达可以改善NOD小鼠颌下腺的病理损害。由此可知，以AQP5为靶点治疗SS的相关研究如获成功，有望进入临床应用。

5 小结

舍格伦综合征的发病是多因素引起的，可能受到遗传、病毒感染与性激素等多因素的影响。关于其发病机制，近年来的研究越来越多，虽然有了很深刻的认识，但确切的机制仍需进一步探讨。其中，AQP5在SS发病机制中的作用越来越受到重视，而以AQP5为靶点的相关研究很可能为治疗SS带来新的希望。

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Etiology and pathogenesis of Sjögren's syndrome and the role of AQP5 in the disease.

ZHANG Peng,ZHAO Ying, YANG Shu-ting,LI Jiang.Department of Prosthodontics,School/Hospital of Stomatology,Jilin University,Changchun 130021,Jilin,CHINA

Sjögren's syndrome is a chronic autoimmune disease with unique features and varied clinical manifestations.The syndrome is usually classified as either“primary”or“secondary”and may involves local exocrinopathy, systemic autoimmune disease and lymphoma,which has serious influence on the quality of life in patients.Up to now, the etiology and pathogenesis of Sjögren's syndrome has not been fully elucidated,with lots of problems needed to be further studied.

Sjögren's syndrome;Autoimmune disease;Pathogenesis;AQP5

R442.8

A

1003—6350（2016）13—2171—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.13.036

2015-11-09)

吉林省科学技术厅项目（编号：YYZX201241、201115106)

李江。E-mail：ljiang@jlu.edu.cn