调控牙萌出的细胞及分子机制研究进展

黄诗言　饶南荃　徐舒豪　李小兵口腔疾病研究国家重点实验室 华西口腔医院儿童口腔科（四川大学），成都 610041



调控牙萌出的细胞及分子机制研究进展

黄诗言饶南荃徐舒豪李小兵
口腔疾病研究国家重点实验室 华西口腔医院儿童口腔科（四川大学），成都 610041

[摘要]牙萌出是指牙冠形成后向�平面移动，穿过牙槽骨和口腔黏膜到达功能位置的一系列复杂生理过程。目前研究认为，牙萌出由牙槽骨、牙囊、破骨细胞、成骨细胞及多种细胞因子等共同调控，其中牙囊参与调控牙槽骨吸收与形成，是牙萌出的必要条件；同时，牙根形成及牙周韧带在牙齿持续萌出阶段发挥作用。牙萌出的具体调控机制尚不明确，本文就牙萌出过程中发挥调控作用的细胞及分子机制的研究现状作一综述。

[关键词]牙萌出； 牙囊； 牙槽骨；核因子κB受体活化因子； 核因子κB受体活化因子配体； 骨保护素

Correspondence: Li Xiaobing, E-mail: lxb_30@hotmail.com.

1　牙囊的调控作用

牙萌出的必要条件一是牙冠部牙槽骨吸收以形成萌出通道，二是牙齿具有萌出动力，即牙齿沿萌出道移动[2]。在此过程中，牙囊具有重要意义。牙囊是起源于外胚层间充质的一层疏松结缔组织，包绕在成釉器和牙乳头周围，含有干细胞和能发育为牙周组织的前体细胞亚群；这些前体细胞在一定条件下可以分化为成骨细胞、牙周膜细胞或成牙骨质样细胞，在牙发育后期形成牙骨质、牙周膜和固有牙槽骨[3]。牙囊细胞在正常状态下具有分化为脂肪细胞、成骨细胞或成牙骨质细胞及神经元的潜能，对调控牙齿萌出具有重要作用[4-5]。

牙齿正常萌出的前提条件是有牙囊存在，若无包绕成釉器和牙乳头细胞的牙囊，牙齿不能萌出[2]。Cahill等[2]采取手术方式移除比格犬前磨牙的牙囊，牙齿不能萌出；而如果保持牙囊完整，仅移除牙胚并替换为金属复制体，该复制体仍然会照常萌出，并且在其冠部牙槽骨形成正常的萌出通道，基部则有骨小梁形成[5]。该实验不仅证实牙囊在牙萌出过程中的重要性，同时提示其他组织（牙髓、牙根等）对牙萌出并无决定性作用。牙囊主要调控牙齿在牙槽骨内的萌出阶段。

1.1牙囊调控牙槽骨改建

牙萌出时，牙槽骨吸收以形成牙萌出通道，同时基部牙槽骨形成[6]。Wise等[7]发现，大鼠第一、二磨牙分别在出生后第18、25天萌出；而出生第3天，大鼠下颌一磨牙牙槽窝基部开始形成新生牙槽骨，冠部发生牙槽骨吸收，第14天基部新生牙槽骨充满牙槽窝并形成牙根间隔，而第二磨牙邻近部位的骨形成才刚开始。Cahill[8]在比格犬即将萌出的前磨牙方放置一条金属线隔离萌出通道，可观察到牙萌出受阻，但在暂时阻生的前磨牙冠方，仍可见牙槽骨改建形成的萌出道；随后去除金属线，牙齿仍能继续萌出，并且萌出速度较正常组更快，牙槽窝基部可观察到更多的骨小梁。该实验提示，萌出道的形成对于牙萌出具有重要意义，同时可证明牙萌出与骨形成具有相关性。

Marks等[9]对牙萌出时牙槽骨的代谢进行研究，发现牙囊本身具有极性。牙囊分为冠部和根（基）部两个区域，牙囊冠部细胞调控牙槽骨的吸收，而根部细胞则调控牙槽骨的形成。若牙囊冠半部被移除而保留根半部，不会发生牙槽骨吸收，牙齿不会萌出；相反地，若移除牙囊根半部而保持冠半部完整，虽牙槽骨发生吸收但是由于缺乏牙槽窝基部的牙槽骨形成，牙齿仍不会萌出。牙囊调控的空间差异性可能是由于基因空间差异性表达所致。有研究[10]发现，破骨相关标记基因核因子κB受体活化因子配体（receptor activator for nuclear factor-κB ligand，RANKL）基因的表达在牙囊冠半部强于根半部，而成骨相关标记基因骨形态发生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）-2的表达在牙囊根半部更高。此外，成釉器缩余釉上皮可与牙囊细胞相互作用聚集破骨细胞，促进牙槽骨改建[10]。这些研究提示，牙囊对于牙萌出至关重要，其调控作用具有空间差异性，牙囊冠部区域可调节破骨细胞形成和萌出所需的牙槽骨吸收，同时牙囊基部调控萌出所需的牙槽骨形成。

1.2牙囊调控牙槽骨吸收的细胞及分子机制

牙萌出过程中，牙槽骨改建尤其是牙槽骨吸收是牙萌出的必要条件。破骨细胞是牙槽骨吸收的执行细胞，对于牙萌出至关重要，抑制或增强破骨细胞形成因子的活性会影响破骨细胞活性，影响牙槽骨吸收，从而影响牙齿萌出[11]。

研究[12]发现，牙齿萌出开始前，首先有大量的单核细胞聚集到牙囊，牙囊冠方1/3区域有大量的破骨细胞浸润。大鼠出生后第3天，下颌第一磨牙牙囊内出现大量单核细胞，同时牙槽窝内伴有大量破骨细胞出现；出生后第10天，再次形成大量破骨细胞[13]。在牙囊的局部微环境中，破骨前体细胞在成骨细胞系细胞调控作用下分化为成熟破骨细胞[14]，其中成骨细胞系细胞表达的两种细胞因子RANKL[15]和集落刺激因子1（colony-stimulating factor-1，CSF-1）[16]与破骨前体细胞的分化成熟密切相关。破骨前体细胞表面表达CSF-1受体和RANKL，分别与CSF-1 及RANKL结合而相互作用，促进破骨前体细胞分化为成熟破骨细胞。

牙囊内的破骨前体细胞来源于单核细胞/巨噬细胞系[16]。牙囊细胞首先合成、分泌CSF-1和单核细胞趋化因子1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1），促进单核细胞聚集到牙囊内并分化为破骨前体细胞。CFS-1和MCP-1在大鼠出生第3天的牙囊内表达最多，即牙囊内单核细胞大量聚集的时间[16]。CSF-1不仅能促进破骨前体细胞存活及增殖，上调破骨前体细胞核因子κB受体活化因子（receptor activator for nuclear factor-κB，RANK）基因的表达，而且可下调骨保护素（osteoprotegerin，OPG）的表达[13]，从而增强RANK-RANKL间的细胞间信号传导[17]，促进破骨前体细胞分化并发育为成熟的破骨细胞，同时通过在成熟破骨细胞内迅速形成肌动蛋白环以激活成熟的破骨细胞发挥骨吸收功能[18]。牙囊表达的内皮单核细胞激活多肽-Ⅱ（endothelial monocyteactivating polypeptide Ⅱ，EMAP-Ⅱ）也对单核细胞具有趋化性[19-20]，其表达高峰出现在出生后第1～3天。体外研究[21]发现，通过siRNA干扰牙囊内EMAP-Ⅱ的表达，单核细胞的聚集随之减少。此外，EMAP-Ⅱ可上调CSF-1和MCP-1的基因表达，从而间接促进单核细胞聚集。

CSF-1和RANKL对于大量破骨细胞的形成是非常必要的，RANKL/RANK/OPG信号通路是调控破骨细胞分化、成熟及功能的重要信号途径[22]，缺乏CSF-1或RANKL[23]，牙齿不会萌出。由此可见，牙囊内CSF-1和RANKL基因的时空表达对于启动和促进破骨细胞形成非常重要。Maeda等[24]发现，成骨细胞系细胞和破骨前体细胞之间的Wnt5a/受体酪氨酸激酶孤儿受体2/Jun-氨基末端激酶（Wnt5a/receptor tyrosine kinase-like orphan receptor 2/Jun N-terminalkinases，Wnt5a/Ror2/JNK）信号串话可以通过激活非经典Wnt信号通路上调RANK基因的表达，增强RANKL与RANK结合，从而促进小鼠破骨前体细胞的分化成熟和骨吸收。Wise等[12]的研究显示，大鼠牙囊冠部细胞的RANKL表达强度高于牙囊根部细胞，再次证实RANKL的表达特点与牙萌出冠部的牙槽骨吸收相关。RANKL基因敲除小鼠表现为长骨骨吸收停止，同时牙齿不萌出；采用表达B、T淋巴细胞的RANKL进行基因补救后，破骨细胞和骨吸收出现在长骨骨内膜，但不会发生在牙槽骨，牙齿仍不能萌出[25]；可见牙萌出中牙槽骨吸收所需的RANKL必须来源于牙囊。

大鼠破骨细胞形成的高峰是出生后第3天，而小高峰是在第10天[26]。大鼠牙囊内CSF-1的表达在出生后第3天表达最高，第10天减少，但牙囊内血管内皮细胞生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）在第9～11天大量表达，因VEGF可上调破骨前体细胞上RANK和CSF-1的表达，因此可以替代CSF-1的部分作用[27]；同时，牙囊内肿瘤坏死因子-α （tumor necrosis factor-α，TNF-α）也是在第9天表达量最高，而TNF-α既可以通过促进牙囊细胞表达VEGF[28]间接发挥作用，也可以独立于RANKL[29]或通过促进与RANKL相连接的破骨前体细胞成熟[30]而直接促进破骨细胞形成。

破骨细胞形成的抑制因子之一OPG同样是由成骨细胞系细胞分泌。OPG可与RANKL竞争性结合RANK，抑制RANKL和RANK间的相互作用，阻断成熟破骨细胞形成[31]。大鼠出生后第3天，下颌第一磨牙牙囊内CSF-1大量表达，RANKL的表达未上调，但OPG基因表达下调，大量破骨细胞形成[13,32]。骨硬化症大鼠牙囊内缺乏CSF-1的表达，OPG表达上调；使用siRNA靶向抑制牙囊细胞CSF-1的表达同样可导致OPG表达上调[13]。Heinrich等[33]证明，RANKL 和OPG在大鼠牙囊中的表达呈现出明显的时间和空间顺序，RANKL主要表达在牙囊冠部，而OPG主要表达在牙囊根部，第3天下调OPG的表达会导致RANKL/OPG的比例变化从而有助于破骨细胞形成。大鼠出生后第10天，OPG表达增多[32]，但RANKL上调到最大表达量[27]，RANKL/OPG的比例仍可促进破骨细胞形成。牙囊表达的另一个抑制破骨细胞形成的分子是分泌性卷曲相关蛋白-1（secreted frizzledrelated protein-1，SFRP-1），其发挥抑制作用的途径与OPG不同，负向调节SFRP-1的表达可促进破骨细胞的形成[19]。研究[19]证实，SD大鼠出生第3天，由于CSF-1和EMAP-Ⅱ高表达可使SFRP-1表达下调，第9天，TNF-α同样可以下调SFRP-1的表达，从而促进破骨细胞形成。

综上所述，牙囊内基因的时空表达差异可促进破骨细胞形成，调控牙槽骨吸收，形成牙萌出道。

1.3牙囊调控牙槽骨形成的细胞及分子机制

基部牙槽骨的形成在牙齿颌骨内萌出阶段具有积极的作用。牙槽间隔大量的新骨形成，可促使牙齿沿萌出阻力较小的萌出通道移动[6-7]。牙囊细胞具有分化为成骨细胞的潜能，可以产生矿化基质[4]。在膜型基质金属蛋白酶-1（membrane type 1 matrix metalloproteinase，MT1-MMP）基因敲除模型小鼠中观察到牙齿萌出延迟，提示牙槽骨形成是牙齿萌出的必要因素[34]。这类小鼠尽管发生牙槽骨吸收，但由于缺乏MT1-MMP，影响胶原和牙周韧带纤维的降解，从而影响骨重建，牙槽骨形成受到抑制，牙齿萌出延迟。在牙齿萌出障碍的小鼠牙囊内，MT1-MMP的表达也发生明显下降[35]。

牙囊根半部同样参与了牙槽骨形成的调控。牙囊内基因在调控牙槽骨形成中具有时间及空间表达差异性。研究[12]发现，牙槽窝基部牙槽骨在大鼠出生后第3天开始形成，在第9天快速形成，而BMP-2在牙囊根半部的表达强于冠半部，出生后第3天开始表达，并在第9天达到最高。BMP-2不仅可促进成骨细胞分化[36]，还可下调RANKL的表达，促进基部新生牙槽骨形成[32]，因此BMP-2可能参与调节牙槽骨形成[7]。此外，牙囊内的TNF-α可通过上调BMP-2的表达促进牙槽骨改建[37]。还有研究[38]发现，BMP-9可诱导牙囊细胞分化为骨细胞，对促进骨形成具有重要作用。体内研究[6]发现，干扰BMP-6表达后，大鼠下颌磨牙尽管能够形成牙萌出道，但基部新生牙槽骨形成明显减少，会导致牙齿萌出延迟或者不能萌出。虽已取得这些进展，但是牙槽骨形成作为萌出动力是否在萌出的骨内阶段之后仍然持续发挥作用目前尚不清楚。

2　牙萌出动力

由于牙萌出的过程伴随着牙根发育，长期以来牙根形成被认为是萌出动力之一。然而，有实验[2,39]发现，切除发育中前磨牙的一个根甚至全部根，牙齿仍然能按正常速度萌出到口腔中；即使移除赫特维希上皮根鞘、根尖乳头和根尖周组织，无根牙仍可萌出，而牙根缺失产生的空隙由新生牙槽骨填补。Nirmala等[40]也观察到，牙本质发育不良Ⅰ型的患者及接受放射治疗的儿童，尽管其牙根形成受阻，牙冠仍能萌出到口腔中。

无根牙的正常萌出提示牙周韧带可能不是牙萌出的基本动力，但当去除牙髓压力和牙本质形成的作用后，牙周韧带成为了唯一对牙萌出起作用的因素，提示牙周韧带在牙持续萌出中具有重要作用。牙囊分化形成牙周韧带，在骨内萌出阶段连接牙齿和牙槽窝；同时，牙周韧带可感知咬合力引导的骨拉力，指导牙槽窝内壁的牙槽骨改建，从而参与牙萌出[41]。由此看来，牙根形成及牙周韧带并非牙萌出动力，牙周韧带可能通过帮助牙齿突破牙龈萌出到功能平面而在牙齿持续萌出阶段发挥作用。

3　结语

综上所述，牙萌出的前提是牙囊的正常发育，由牙囊调控牙萌出过程中牙槽骨的改建。牙囊内多种细胞及分子协调作用，首先调控单核细胞聚集到牙囊，促进破骨前体细胞分化成熟，成为成熟的破骨细胞，使牙囊冠部牙槽骨发生吸收，形成牙萌出通道；其次牙囊基部新生牙槽骨形成，为牙萌出提供动力，进而调控牙齿萌出。因为牙囊内相关调控基因的表达缺陷将导致牙萌出障碍[42]，因此明确牙囊内调控牙槽骨吸收和形成的具体分子机制将有助于预防和治疗牙萌出障碍，促进正常的建立，维护口腔健康。

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（本文编辑吴爱华）

Research progress on the cellular and molecular mechanisms of tooth eruption

Huang Shiyan, Rao Nanquan, Xu Shuhao, Li Xiaobing.(State Key Laboratory of Oral Diseases, Dept.of Pediatric, West China Hospital of Stomatology, Sichuan University, Chengdu 610041, China)

[Key words]tooth eruption；dental follicles；alveolar bone；receptor activator for nuclear factor-κB；receptor activator for nuclear factor-κB ligand；osteoprotegerin

[Abstract]Tooth eruption is a series of complicated physiological processes occurring once the crown is formed completely, as well as when the tooth moves toward the occasion plane.As such, the tooth moves through the alveolar bone and the oral mucosa until it finally reaches its functional position.Most studies indicate that the process of tooth eruption involves the alveolar bone, dental follicles, osteoclasts, osteoblasts, and multiple cytokines.Dental follicles regulate both resorption and formation of the alveolar bone, which is required for tooth eruption.Furthermore, root formation with periodontal ligament facilitates continuous tooth eruption.However, the exact mechanism underlying tooth eruption remains unclear.Hence, this review describes the recent research progress on the cellular and molecular mechanisms of tooth eruption.

[中图分类号]R 780.2

[文献标志码]A [doi]10.7518/hxkq.2016.03.020

[收稿日期]2015-12-15； [修回日期]2016-03-20

[作者简介]黄诗言，硕士，E-mail：jashsy44@gmail.com

[通信作者]李小兵，教授，博士，E-mail：lxb_30@hotmail.com