双膦酸盐及其相关性颌骨坏死的机制和治疗

魏斌 孙国文

南京市口腔医院•南京大学医学院附属口腔医院口腔颌面外科 南京 210008

双膦酸盐及其相关性颌骨坏死的机制和治疗

魏斌 孙国文

南京市口腔医院•南京大学医学院附属口腔医院口腔颌面外科 南京 210008

双膦酸盐相关性颌骨坏死（BRONJ）是长期使用双膦酸盐治疗骨质疏松症，多发性骨髓瘤以及乳腺癌、前列腺癌和肺癌等其他恶性肿瘤骨转移所引起的骨相关性疾病的严重并发症。BRONJ的发生发展与一些因素密切相关，譬如双膦酸盐的效能、用药方式、牙拔除和不良义齿修复等。美国口腔颌面外科协会在2007年对BRONJ进行了定义、分级并颁布其治疗指南，在2009年和2014年进对其行了更新。尽管BRONJ在国际上引起了广泛的重视，但其发病机制仍不完全清楚，治疗措施也存在着较大的争议。本文就双膦酸盐及其相关性颌骨坏死的机制和治疗等研究进展作一综述。

双膦酸盐； 双膦酸盐相关性颌骨坏死； 发病机制； 治疗措施

双膦酸盐是抑制骨吸收的一线药物，临床上常用于骨质疏松症、骨肿瘤以及乳腺癌、前列腺癌和肺癌等其他恶性肿瘤骨转移所引起的骨相关

性疾病[1]。尽管目前还没有研究表明双膦酸盐能降低癌症患者骨转移的发生率，但其可减轻癌症晚期骨转移所引起的并发症，有利于改善患者的生活质量[2]；然而随着双膦酸盐的长期使用，患者会出现颌骨骨坏死这一严重的并发症。双膦酸盐相关性颌骨坏死（bisphosphonate-related of osteonecrosis of the jaw，BRONJ）由Marx在2003年提出，这一观点得到了国际同行的广泛认可和重视。2007年，美国口腔颌面外科协会（American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons，AAOMS）对BRONJ进行了定义、分级并颁布其治疗指南。2009年，AAOMS对其进行了更新，加强了对BRONJ的基础性研究；2014年，AAOMS对其再次更新。近年来，一些抗血管生成药物及其他抑制骨吸收药物（狄诺塞麦）[3]引发的颌骨坏死越来越多，故AAOMS将BRONJ更改为药物相关性颌骨坏死（medication-related osteonecrosis of the jaw，MRONJ），扩大了颌骨坏死的定义范围，但其分级标准与治疗措施并无变化[4]。

1 BRONJ的危险因素

1.1 双膦酸盐的效能

双膦酸盐根据其侧链的不同，可分为含氮类及非含氮类两大类。含氮类双膦酸盐药物包括帕米膦酸二钠、唑来膦酸钠和阿伦膦酸钠等，非含氮类双膦酸盐药物包括依替膦酸钠、氯膦酸钠和替鲁膦酸钠等。含氮类双膦酸盐引起的颌骨坏死率明显高于非含氮类双膦酸盐[5]。

1.2 双膦酸盐的用药方式

双膦酸盐的用药分为静脉用药和口服用药。双膦酸盐静脉注射常用于治疗恶性肿瘤的骨转移，颌骨坏死的累计发生率为0.8％~12％；口服双膦酸盐常用于治疗骨质疏松，有利于预防围绝经后女性髋骨骨折，颌骨坏死的发生率为0.01％~ 0.04％[6]，远低于静脉用药所造成的颌骨坏死。

1.3 双膦酸盐与拔牙

在接受双膦酸盐治疗期间伴有牙拔除患者，发生颌骨坏死是未进行牙拔除患者的16~44倍[7]。

1.4 不良义齿修复引起的黏膜损伤

不良义齿修复引起的黏膜损伤，创口经久不愈，口腔细菌经创口大量进入暴露的骨面，加快了死骨的产生[8]。

1.5 局部解剖

BRONJ好发于口腔内黏膜覆盖较薄且血运较差的颌骨组织。在下颌的发生率（65％，主要是下颌骨舌面）是上颌（26％，主要是腭隆突和牙槽嵴）的2倍，上下颌同时发生率为9％[9]。

1.6 易患基因

Sarasquete等[10]在研究中发现，带有细胞色素氧化酶P450（cytochrome oxidase P450，CyP450）2C8基因的患者接受双膦酸盐治疗更易患BRONJ，通过这种基因检测，可以有效地筛查BRONJ易患人群。

2 BRONJ的发病机制

BRONJ是双膦酸盐治疗后的一个严重的并发症，但BRONJ是如何产生的及其发病机制，迄今仍然还不完全清楚，其可能的机制如下。

2.1 抑制破骨细胞的骨吸收

双膦酸盐通过抑制破骨细胞3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶的活性，阻碍破骨细胞蛋白的异戊烯化，从而抑制破骨细胞引导的骨吸收作用。由于双膦酸盐能抑制破骨细胞的骨吸收作用，使骨生成与骨吸收平衡发生失调，容易导致死骨的形成。同时，正常的生物力负荷导致的骨局部微小创伤也得不到修复，反过来又会加快死骨的形成[11]。

2.2 抗血管生成

体外细胞试验显示：双膦酸盐可诱导血管内皮细胞的程序性死亡[12]，导致血管生成受到抑制；可能造成颌骨局部缺血，引起软组织和骨组织坏死。

2.3 感染

坏死骨病变组织病理切片显示，放线菌菌群释放的大量细菌毒素和炎症因子可诱导破骨细胞程序性死亡，从而导致死骨[11]。

3 BRONJ的治疗

为了更好的治疗BRONJ，AAOMS在2009年给出了BRONJ的诊断标准：①当前或曾经有双膦酸盐治疗史；②颌骨坏死并无好转且持续8周以上；③头颈部无放疗史。患者同时满足上述三个条件即可诊断为BRONJ。有关BRONJ进行的分级及其对应的治疗指导原则和分级如下[4]。

1）有危险倾向 已经接受双膦酸盐静脉或者口服给药的患者，颌面部未发现明显坏死骨。

2）第0阶段 患者颌面部未发现坏死骨，伴有不典型的症状或者是临床检查发现：非牙源性疼痛；下颌骨疼痛或麻木，放射到颞下颌关节区；上颌窦疼痛；感觉神经功能发生变化。非慢性牙周炎引起的牙槽骨吸收和牙齿松动，非龋源性牙髓坏死造成的根尖周或牙周瘘管。

3）第1阶段 患者无明显临床症状，颌面部存在暴露的坏死骨，但不伴感染。

4）第2阶段 患者的颌面部存在暴露的坏死骨并伴有感染，临床表现为暴露的死骨周围组织红肿、剧烈疼痛以及伴或不伴脓液溢出。

5）第3阶段 患者的颌面部存在暴露的死骨，创口长期不愈，伴有剧烈疼痛和感染及以下一点或多点：①死骨的暴露范围不止涉及牙槽骨，还累及下颌支和颧骨等其他部位；②颌骨病理性骨折；③可探及通往颌骨死骨的窦道；④口腔与上颌窦相通或者是口鼻相通；⑤溶骨性病变延伸至下颌下缘或上颌窦窦底等颌面部骨质，未侵入到颅骨。

与BRONJ分级相对应的治疗措施[4]如下。

1）有危险倾向 患者未出现任何症状，无需接受任何治疗，但是需告知患者双磷酸药物治疗可能引发的BRONJ及其临床症状，以便患者及时复诊。

2）第0阶段 患者未出现典型症状，采取对症治疗。对于局部的一些危险因素，如龋病和牙周病，尽量采取保守治疗。

3）第1阶段 为了预防口腔内暴露的死骨发生感染，患者需使用有抗菌作用的含漱液口腔含漱（体积分数0.12％或2.0％的氯己定），注意保持口腔清洁。每3个月临床随访。

4）第2阶段 患者口腔内暴露的死骨发生感染，口腔抗菌含漱液含漱（体积分数0.12％或2.0％的氯己定）及全身给予抗菌药物治疗。同时必要时可以采用手术清创，以缓解炎症对周围软组织的刺激。

5）第3阶段 进行外科清创平滑暴露的死骨面，以减少对相邻软组织的刺激，或者实行死骨切除术，同时长期使用抗菌药物控制急性感染与缓解疼痛。

尽管AAOMS对BRONJ做出的以上分级及对应的治疗指导原则，在很大的程度上有利于临床医生采取更加合理的规范化的治疗，但至今有关BRONJ的治疗仍存在广泛的争议[6]，还没有统一的治疗指导原则。目前，BRONJ的治疗大致分为手术治疗和非手术治疗，其中手术治疗又分为保守手术治疗、扩大手术治疗和激光手术治疗[2]。

BRONJ的非手术治疗常用于治疗第0、1和2阶段的患者，主要治疗措施有保持口腔清洁，定期的牙齿检查，体积分数0.12％或2.0％的氯己定含漱液含漱，抗菌药物控制炎症和控制疼痛等；然而单纯地保守治疗或者是药物治疗，死骨暴露的创口愈合率很低，仅仅是对创口起到稳定或者是轻微改善的效果[13]。Freiberger等[14]利用高压氧疗法（202.65 kPa，每天2次，40个疗程）配合传统的非手术疗法治疗BRONJ，尽管对创口愈合无明显效果，但却可以缓解患者疼痛和提高患者的生活质量。

BRONJ的手术治疗常用于阶段3和阶段2中抗菌药物治疗无效的患者。保守手术治疗：是指死骨已形成并通过检查发现死骨与正常骨已分离，仅需局部浅表清创即可将死骨取出。研究[13]显示，保守手术治疗配合抗菌药物治疗，黏膜愈合率超过50％。扩大手术治疗：是指在全麻状态下，切除所有已经发生坏死骨组织及其相邻的部分颌骨组织，以此来阻止坏死骨侵犯健康骨组织，同时创口愈合率也提到了提高[15]。激光手术治疗：手术治疗也包括激光治疗。有学者[16]应用铒:钇-铝石榴石激光周期性的低水平激光（lowlevel laser therapy，LLLT）治疗BRONJ取得了良好的效果。LLLT治疗不仅能够消融坏死骨，所产生的高温对临近组织也不会产生影响，同时还具有杀菌作用和生物活化功能，促进骨组织和软组织的愈合，黏膜愈合率达87.5％。

4 小结

目前，随着肿瘤发生率的不断提高，临床上使用高剂量双膦酸盐治疗肿瘤患者[17]，导致近年来BRONJ的发病与日俱增[18]，越来越受到人们的重视。至今，有关BRONJ的发病机制仍不完全清楚，其治疗也缺乏统一的治疗原则。虽然现在的结果有表明，从长期的效果来看，手术治疗方法要明显优于非手术治疗方法[19]，但仍需要更多的随机性对照试验来提供更加有利的证据。

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（本文采编 王晴）

Mechanism and treatment of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw

Wei Bin, Sun Guowen. (Dept. of Oral and Maxillofacial Surgery, Nanjing Stomatological Hospital, The Affiliated Stomatological Hospital of Medical School, Nanjing University, Nanjing 210008, China)

This study was supported by Jiangsu Provincial Clinical Medicine of Science and Technology project(BL2013005), Project of Health Department of Jiangsu Province(H201441), Science and Technology Development Project of Nanjing(201503038) and Key Project supported by Medical Science and Technology Development Foundation, Nanjing Department of Health(ykk13150).

Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw(BRONJ) is a severe complication that occurs frequently in patients subjected to long-term bisphosphonate treatment for osteoporosis, multiple myeloma, and other skeletal-related events induced by metastatic malignant diseases, such as breast, prostate, and lung cancers. The development of BRONJ is associated with some risk factors, such as bisphosphonate potency and administration model, dental extraction, and poorfitting dentures. The definition, staging, and treatment guidelines of patients with BRONJ were established by the American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons in 2007 and then updated in 2009 and 2014. Although BRONJ has been extensively investigated, the pathogenesis of this disease has yet to be fully elucidated, and corresponding treatments have remained controversial. This article briefly introduces new insights into the pathogenesis and treatments of BRONJ.

bisphosphonate； bisphosphonate-related of osteonecrosis of the jaw； pathogenesis； treatment measures

R 782

A

10.7518/gjkq.2016.04.016

2015-12-05；

2016-04-19

江苏省临床医学科技专项项目（BL2013005）；江苏省卫生厅课题项目（H201441）；南京市科技发展计划（201503038）；南京市医学科技发展计划（ykk13150）

魏斌，硕士，Email：weibinnh@163.com

孙国文，副教授，博士，Email：guowensun@yahoo.com