涎腺腺样囊性癌中上皮间充质转化分子调控机制的研究进展

吴家顺 汤亚玲

口腔疾病研究国家重点实验室 华西口腔医院病理科（四川大学）成都 610041

涎腺腺样囊性癌中上皮间充质转化分子调控机制的研究进展

吴家顺 汤亚玲

口腔疾病研究国家重点实验室 华西口腔医院病理科（四川大学）成都 610041

涎腺腺样囊性癌（SACC）是最常见的涎腺恶性肿瘤之一，具有嗜神经侵袭和肺高转移特性，虽然生长缓慢，但其侵袭性强，预后差。近年来国内外学者对SACC发生上皮间充质转化（EMT）进行了大量的研究，以期探讨SACC发生发展、侵袭和远处转移的机制，启发临床治疗新思路。本文就SACC中EMT发生机制的研究进展作一综述。

腺样囊性癌； 上皮间充质转化； 调控机制

涎腺腺样囊性癌（salivary adenoid cystic carcinoma，SACC）是最常见的涎腺恶性肿瘤之一，虽然生长缓慢，但其侵袭性强，常沿神经、血管生长，且易复发和发生肺部转移，临床上主要以外科手术治疗为主，但预后较差。上皮间充质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）是上皮细胞在生理或病理条件下失去细胞极性、细胞间连接，细胞形态和结构发生改变并获得部分间质细胞的特征，其表现为上皮标志物丢失的同时间质性标志物表达增加，如E-钙黏着蛋白（E- cadherin，E-cad）、α和β-连环蛋白以及细胞角蛋白的丢失，波形蛋白、纤连蛋白以及平滑肌肌动

EMT的发生分子机制复杂，现已经发现众多的调控因子参与其中，研究较多的调控因子包括生长因子和转录因子。近年来研究发现微小RNA（micro RNA，miRNA）和DNA甲基化也参与EMT的调控，另外部分肿瘤干细胞调控因子也与EMT的发生密切相关，下面就EMT的分子调控机制在SACC方面中的研究进展作一综述。

1 生长因子的调控

各种外界的影响引起肿瘤微环境的变化都可能促进EMT的发生，其中包括了各种生长因子的变化。肝细胞生长因子、成纤维细胞生长因子、表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）、胰岛素样生长因子、转化生长因子（transforming growth factor，TGF）-β等生长因子，通过与肿瘤细胞表面的相应受体结合，启动信号转导级联反应，能够诱导各种E-cad转录抑制剂的表达，使得E-cad表达丧失[7]。而E-cad的减少或丢失是EMT最重要的标志性变化，其丢失会导致细胞骨架改建，破坏细胞间的连接，导致上皮细胞特性的丧失，进一步导致肿瘤细胞极性的丢失和获得运动和转移能力，从而导致EMT的发生，并促进肿瘤细胞运动和侵袭，引发肿瘤播散和转移[5-6]。

神经生长因子（nerve growth factor，NGF）是一种多功能性多肽，可以促进神经细胞的分裂增殖，参与神经系统的生长与存活，在免疫调节等方面亦有着重要作用。近年研究[8]表明，NGF在多数的肿瘤细胞中表达，其可以通过酪氨酸激酶受体A（tyrosine-relate kinase A，TrkA）或p75受体结合，激活相关信息传导通路，诱导发生EMT，促进肿瘤细胞的增殖、血管生成、浸润转移。SACC重要的特征是其嗜神经性，孙沫逸等[9]在研究中发现，SACC中嗜神经组NGF的表达显著高于非嗜神经组，NGF的过表达可能是SACC嗜神经侵袭的原因，其机制可能为肿瘤细胞分泌并向周围基质释放NGF，NGF扩散并与神经受体TrkA结合，引起神经纤维顺NGF浓度梯度生长，从而出现嗜神经现象。Kowalski等[10]对76例SACC患者样本和正常涎腺组织的对照研究发现，脑源性神经生长因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）及其受体TrkB在前者中的表达显著高于后者，并且在SACC样本中E-cad表达下调，提示发生了EMT，BDNF的高表达与肿瘤神经血管侵袭、远处转移和患者预后差有显著的相关性。他们利用外源性重组人BDNF处理SACC-83细胞后，发现大量地激活了TrkB受体，细胞表现出更强的运动能力和对周围组织的侵袭能力，而用TrkB受体的抑制剂处理细胞能够抑制肿瘤细胞发生EMT。但Oft等[11]认为，SACC内在性地表达BDNF与神经侵袭的病理表现无明显相关性。

TGF-β一开始被认为是肿瘤抑制因子，能抑制造血干细胞、内皮细胞、上皮细胞和淋巴细胞等的增殖，但近年来研究[12-13]发现，其能促进肿瘤中后期的侵袭和转移，与一些肿瘤的EMT的发生有密切的关系。TGF-β通过特异性受体作用于靶细胞，导致Smad2和Smad3磷酸化，进而与Smad4结合，激活ZEB1、SIP1、Snail、Slug、Twist等转录因子，引起紧密连接蛋白及E-cad等上皮标志物的表达下调，波形蛋白、N-钙黏着蛋白等间质标志物表达上调，破坏细胞之间的连接和黏附性，使得细胞迁移和侵袭能力增强[14]。TGF-β除了通过Smad通路诱导肿瘤发生EMT外，还可激活JNK、Erk、PI3K及p38信号通路发挥作用[15]。Dong等[15]研究发现，TGF-β1和磷酸化-Smad2的过表达与SACC的肺部转移有显著的相关性，在这些样本中EMT标志物β-连环蛋白表达下调；在体外实验中发现，SACC-83细胞转染TGF-β1后E-cad、β-连环蛋白和黏连蛋白-1表达下调，细胞的形态向间质细胞转变且侵袭能力增加，而利用构建有显性负相TGF-βⅡ型受体（TGF-β receptorⅡ，TβRⅡDN）质粒转染的细胞或用TGF-β1 siRNA沉默的细胞，则侵袭能力降低。他们在动物实验中发现，经TGF-β1转染肿瘤细胞接种的小鼠，出现了肺部远处转移显著增高的现象，由此认为，TGF-β1诱导的EMT在SACC远处转移中起着重要的作用，利用TβRⅡDN或siRNA阻断TGF-β1的功能可能是治疗SACC肺部转移的新思路。

表皮生长因子受体（epithelial growth factor receptor，EGFR）是EGFR家族中一员，和其配体EGF结合后，能够活化促分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）和JAK/STAT等多条信号传导通路，促进EMT的发生，从而增强肿瘤细胞的增殖分裂和侵袭转移能力。另外EGF还能够与β-连环蛋白直接发生作用，激活β-连环蛋白酪氨酸磷酸化，破坏肿瘤细胞间连接[16-17]。研究[18]证实，EGFR在SACC中的表达要高于正常涎腺组织，同时与TGF-α的高表达有相关性，提示其在SACC的发生发展中发挥着重要作用。Yu等[17]研究表明，EGFR在SACC的表达显著高于多形性腺瘤的表达，这可为两者的鉴别诊断提供新的思路。另外，EGFR在SACC血管床的生成中可能发挥着重要的作用，从而为肿瘤的生长提供营养，并有利于肿瘤沿着血管侵袭生长和发生远处转移，同时是化学治疗药物抗性的重要基础。因此，阻断EGF信号传导通路，进而抑制肿瘤的生长是治疗SACC的新思路，在临床上已经有了该治疗方法的相应应用。西妥昔单抗可与表达于正常细胞和多种癌细胞表面的EGF受体特异性结合，并竞争性阻断EGF和其他配体的结合，从而抑制癌细胞的增殖，诱导癌细胞的凋亡。Hitre等[19]证实，西妥昔单抗能够提高腺样囊性癌的生存率，且能够将其不良反应控制在可接受的范围内。但也有研究[20]表明，不同质量浓度的EGFR蛋白对SACC83细胞YAP2蛋白的表达有一定的抑制作用，EGFR表达的增高可抑制Hippo-Yap通路，抑制腺样囊性癌肿瘤的生长，由此他们认为，从单因子入手不一定能取得良好的治疗效果。

3 转录因子的作用

生长因子信号传导过程中激活大量的转录因子，一些转录因子在肿瘤细胞的EMT中起十分重要的作用，如Snail1、2、ZEB-1、2和 Twist，它们能抑制维持细胞极性和正常排列的基因表达。锌指因子能够结合E-cad编码基因启动子区E-box基因片段序列，募集组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC）和mSin3A构成的复合体，从而抑制其基因的转录，Snial-2与Snail相似但是募集的是由HDAC1/3和末端结合蛋白组成的复合体[21]。Jiang等[22]利用免疫组织化学方法分析121例SACC后发现，Snail在实性型中的表达显著高于筛状型和管状型，并提示Snail在SACC的神经侵袭、局部复发和远处转移中发挥着重要的作用。Twist- 1和2是属于螺旋结构蛋白家族，是高度保守的转录因子，它们能与E-cad的连接基因片段序列结合，抑制E-cad表达，同时上调间质细胞表面标志物，促进EMT的发生[23]。Zhou等[24]认为，低氧环境中，低氧诱导因子-2α可能通过调控Twist-2/SIP1的表达，从而诱导SACC发生EMT，提高肿瘤细胞的侵袭和转移能力。Slug能够抑制上皮细胞标志物和黏附分子的表达，并与wtp53和p53基因突变导致的肿瘤侵袭和转移密切相。研究[25-26]发现，Slug在SACC样本中呈现高表达，提示其可能是SACC发生侵袭和转移的指标。

Brachyury是T-box 转录因子家族中的成员之一，是高度保守的DNA结合蛋白，能与5 bp的DNA功能域（TCACA）特异性结合，在EMT中发挥着重要作用。Brachyury能够直接与E-cad的启动子结合，抑制E-cad的转录，也能通过转录因子Slug间接调节E-cad的表达，同时促进多种细胞因子、趋化因子、血管生成因子的分泌，从而诱导肿瘤发生EMT[27]。Shimoda等[28]通过构建绿色荧光标志蛋白转染的非转移ACC细胞株和远处转移的ACCS细胞株，发现后者中EMT相关基因（Snail，Twist-1、2，Slug，ZEB-1、2）表达上调，同时激活肿瘤干细胞标志物（Nodal、Lefty、Oct-4等）和细胞分化标志物（Sox2和Afp），而用短发夹RNA（shRNA）沉默T-box转录因子Brachyury后，抑制了肿瘤干细胞标志物和EMT标志物的表达。他们认为，T-box转录因子Brachyury能够抑制EMT相关基因的表达，诱导细胞形态向间质细胞改变，提高肿瘤细胞的运动和致瘤能力，同时与肿瘤干细胞干性获得有密切的联系。在后续研究中发现，敲除Brachyury基因能够提高SACC患者对化学治疗和放射治疗的敏感性，这可能与三磷酸腺苷结合盒转运子表达下调有关[29]。

4 miRNA的调节

miRNA是一类非编码小分子单链RNA，其主要功能为调控基因转录后的表达，在机体生长发育、新陈代谢、细胞的增殖分化和凋亡发挥着重要作用。目前miRNA已被证实参与了调节肿瘤EMT的发生，与肿瘤的发生发展、转移和预后密切相关。miR-200家族成员和 miR-205家族成员能够通过共同上调E-cad，相反这些miRNA 表达的下降是促进EMT的重要因素[30]。研究[31]发现，miR-17和miR-20a在SACC中的表达显著高于正常涎腺组织，并与SACC预后不良密切相关，这些miRNA的异常表达与实性型中的肌上皮细胞的减少有关。不同的SACC细胞系miRNA的表达也不同，与低转移株SACC-83相比，SACC肺转移亚系细胞（salivary adenoid cystic carcinoma-lung metastasis，SACC-LM）中的40个miRNA表达上调，101个表达下调，经TGF-1处理后，1个miRNA的表达进一步显著上调，miRNA可能在SACC转移相关信号调节通路中起着重要的调控作用[32]。miR-320a不影响SACC肿瘤细胞的增殖和凋亡，但其能通过作用于靶点整合素β3，抑制肿瘤细胞的侵袭转移能力，其在高肺部转移潜能的ACCM和SACC-LM细胞系中表达显著低于ACC2和SACC-83细胞系，而增强miR-320a的表达明显能够抑制小鼠移植瘤的肺部转移率[33]。miRNA-181a能够直接下调Snai2的表达，并能通过抑制MAP2K1和MAPK1的表达间接抑制Snai2的功能，通过调节MAPK-Snai2通路的信号转导，抑制SACC细胞的增殖、侵袭和运动转移能力，提示miRNA-181a在抑制SACC发生EMT发挥作用。研究[34]还发现，SACC细胞转染miR-181a类似物后，NGF、血管内皮生长因子和TGF-β2的mRNA表达下调，这些生长因子并没有miR-181a作用的位点，而转染MAPK1 siRNA后同样出现了NGF、血管内皮生长因子和TGF-β2的mRNA表达下调。启动子甲基化与SACC的发展、侵袭和转移有密切的相关性，由此可见，RASSF1A可以作为评价SACC预后的重要生物学指标。Zhang等[40]研究发现，RASSF1A基因杂合性丢失和体细胞基因突变，同样能使RASSF1A编码的蛋白质失表达，但这只在少量样本中发生，提示RASSF1A启动子的甲基化修饰在RASSF1A编码的蛋白质失表达中起关键作用。为了探讨SACC抑癌基因沉默的原因，Ki-shi等[41]对多种致癌基因的甲基化修饰、杂合性丢失、基因突变及组蛋白H3和H4乙酰化等可能导致抑癌基因沉默的途径中进行检测与分析后发现，在SACC中甲基化修饰是抑癌基因沉默的主要途径，特别是RB1基因的甲基化修饰起关键作用。由此可见，基因的甲基化在SACC相关蛋白表达调控中起着重要的作用，是肿瘤发生发展的相关因素。

5 EMT与DNA甲基化修饰

6 肿瘤干细胞调节因子的调控

DNA甲基化是DNA复制完成后，在DNA甲基化酶的作用下，S-腺苷甲硫氨酸分子上的甲基转移到DNA分子中胞嘧啶残基的第5位碳原子上，随着DNA分子构象的改变，转录过程中RNA聚合酶与模板的结合受到影响，从而降低转录活性。DNA甲基化修饰导致相关基因的表达异常，从而诱发肿瘤发生EMT，如血小板反应素/凝血酶敏感蛋白1基因启动子甲基化的逆转可激活TGF-β受体，促进EMT[35]。染色体缺失、基因突变或启动子甲基化都可能是造成E-cad低表达或失表达的原因，其中启动子甲基化被认为是SACC中E-cad低表达或失表达主要因素之一[36]。

基因的甲基化修饰在SACC是普遍存在的，Bell等[37]在对SACC样本进行检测后发现，32个基因片段出现了过甲基化修饰，7个基因片段出现了去甲基化修饰，其中EN1基因的甲基化与SACC的病理类型、肿瘤的部位及预后密切相关。在发生E-cad启动子甲基化修饰的SACC样本中，出现E-cad失表达的概率大于未发生甲基化修饰的样本，用甲基化抑制剂处理肿瘤细胞后，E-cad的表达上调，提示E-cad启动子甲基化修饰是E-cad低表达或失表达主要途径[38]。RASSF1A是常见的抑癌基因，其在维持细胞周期、控制细胞凋亡及调节细胞的黏附与运动能力中发挥着重要的作用。Li 等[39]对167例SACC进行检测发现，35％的样本中RASSF1A启动子发生了甲基化修饰，并且RASSF1A

肿瘤干细胞（cancer stem cell，CSC）假说认为，肿瘤内极少数具有无限自我增殖潜能，导致肿瘤发生并维持其生长的细胞起到干细胞的功能，而肿瘤内其他大部分细胞则没有此性质。Bonnet等[42]从人急性粒细胞性白血病中分离出肿瘤干细胞，通过筛选发现表面标志为CD34+CD38+的肿瘤细胞，其拥有干细胞无限增殖和自我更新的潜能。EMT诱发与肿瘤干细胞产生有着密切的关系。有学者认为，肿瘤中高度分化的细胞通过EMT发生去分化，获得干细胞特性，产生肿瘤干细胞；也有学者[43]证实，一些调节肿瘤干细胞的因子在诱导SACC发生EMT中发挥着十分重要的作用。

BMI-1基因位于10p13，大小为4.9 kb，是PCG基因家族中重要成员之一，作为原癌基因与另外一种癌基因c-myc协同作用，参与调节细胞的增殖、分化与衰老。BMI-1基因与多种干细胞的自我更新和增殖密切相关，并参与肿瘤干细胞的产生和肿瘤的侵袭转移。Chang等[44]发现，BMI-1在SACC中表达下调，并且与肿瘤的分期、远处转移、生存率密切相关，在体外实验中亦证实，侵袭和转移能力高的SACC细胞株（SACC-LM）中BMI-1蛋白、EMT相关蛋白（Snail、Slug和波形蛋白）和肿瘤干细胞相关蛋白的表达显著高于SACC83细胞株，而当敲除BMI-1基因后发现，SA-CC-LM细胞株丧失了EMT和干细胞标志物，同时侵袭和转移能力下降。他们认为，BMI-1是EMT和肿瘤干细胞干性的调节因子，在SACC发生发展中起重要的作用，并能够增强肿瘤细胞的转移、侵袭能力。

作为重要的干细胞调节因子，c-kit在肿瘤EMT诱导和细胞干性的获得中发挥着重要的作用。Tang 等[45]发现，c-kit异常过表达能够使SACC细胞E- cad表达丧失，诱导发生EMT，在此同时ACC-M/2 中CD133+/CD44+细胞亚群的数量增加，且细胞的微球体形成能力增强，产生了部分干细胞特性，c-kit可能在EMT诱导产生肿瘤干细胞特性中发挥着纽带的作用。他们发现，TGF-β1对于c-kit诱导细胞运动能力增加是必需的，而在敲除c-kit基因后，TGF-β的信号转导通路被阻断，由此证实，c-kit在TGF-β1诱导EMT过程中也是不可或缺的，因此通过TGF-β的信号通路诱导EMT可能是c-kit发挥作用的重要途径。与RAS基因协同作用是c-kit诱发EMT另一途径，其通过下调E-cad和β-连环蛋白的表达，诱导细胞形态发生变化，并且增加间质细胞标志物的表达。另一研究[46]认为，Slug可能是c-kit通路的重要调控因子，在SACC中c-kit的异常过表达与Slug的过表达有密切的相关性，并与SACC的侵袭和转移密切相关。Phuchareon等[47]认为，干细胞因子通过正反馈回路诱导c-kit的产生，同时周围神经末梢能够通过旁分泌的方式分泌干细胞因子，并可能作为一种的生长因子或化学引诱剂，使得腺样囊性癌向神经末梢生长，产生嗜神经性。

7 展望

EMT在SACC的发生发展中发挥着重要作用，是其局限性侵袭和迁徙转移的重要基础。近年来学者们对SACC中EMT发生机制进行了深入的研究，揭示了生长因子、转录因子等的调控作用，但EMT的机制极其错综复杂，其发生的详细机制依然不清楚。依据EMT发生的机制，靶向治疗被认为是极具应用前景的治疗肿瘤手段，针对某些肿瘤的靶向药物已经投入临床，但目前为止针对SACC的靶向治疗的研究尚未取得实质性进展；因此仍需不断深入探讨肿瘤中EMT发生的机制，特别是SACC中EMT的发生机制，进一步理解SACC的发生发展及侵袭转移问题，以启发临床治疗新疗法，改善患者的预后。

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（本文编辑 张玉楠）

Research progress on the mechanism of epithelial-mesenchymal transition in salivary adenoid cystic carcinoma

Wu Jiashun, Tang Yaling. (State Key Laboratory of Oral Diseases, Dept. of Oral Pathology, West China Hospital of Stomatology, Sichuan University, Chengdu 610041, China)

This study was supported by National Natural Science Foundation of China(81272961, 81572650).

Salivary adenoid cystic carcinoma(SACC) is one of the most malignant tumors in salivary adenoid tissue with a feature of perineural invasion, lung metastasis, which grows slowly but easily trends to invasion and has a poor prognosis. In recent years domestic and foreign scholars have done a lot of researches about epithelial-mesenchymal transition(EMT) in SACC, for revealing the mechanism of its development, invasion and metastasis and exposing new therapy. This review elucidated the EMT mechanism in SACC.

salivary adenoid cystic carcinoma； epithelial-mesenchymal transition； regulating mechanism

R 780.2

A

10.7518/gjkq.2016.04.013

2016-01-22；

2016-02-23

国家自然科学基金（81272961，81572650）

吴家顺，硕士，Email：scuwu2015@163.com

汤亚玲，教授，博士，Email：tangyaling@scu.edu.cn蛋白的增加[1-3]。EMT是一种哺乳动物胚胎发育过程中必需的生理现象，神经嵴细胞迁移形成神经管，心瓣膜、颅面结构以及肌肉骨的发育均与EMT密切相关，同时EMT在促进组织重塑、创伤的愈合发挥着重要的作用[1-2]。EMT还与肿瘤的发生发展密切相关，它不仅能够使得细胞的骨架发生改建，破坏细胞间的黏附分子，获得迁移和运动能力，增加肿瘤的侵袭，而且在发生EMT后肿瘤细胞凋亡受到抑制，同时对免疫系统杀伤及化疗药物的抵抗性增加，这很可能与EMT能够诱导产生以及维持肿瘤干细胞特性密切相关[4-7]。近年来的研究证实，EMT能促进SACC的发生发展、侵袭和转移，增加肿瘤对化疗药物的抗性，并且与SACC预后不良密切相关[4]。