多囊卵巢综合征与相关微小RNA的研究进展

张春仁，宋金龙，李娟，马红霞

多囊卵巢综合征与相关微小RNA的研究进展

张春仁，宋金龙，李娟，马红霞△

微小RNA（miRNAs）是一组小分子非编码RNA，在转录后水平调控基因的表达。miRNAs水平与糖尿病、胰岛素抵抗相关；多囊卵巢综合征（PCOS）患者外周血以及卵泡液中存在某些miRNAs，提示miRNAs可能作为PCOS相关的潜在生物标志物。研究发现，PCOS肥胖患者血清miR-21、miR-27b、miR-103和miR-155这4种m iRNAs的表达明显增加；而miR-222、miR-146a和miR-30c这3种m iRNAs具有作为PCOS的血清生物标志物的某种可能性。卵泡液表达丰富的成熟miRNAs，PCOS患者卵泡液中miR-132和miR-320表达显著低水平；m iR-224、m iR-376a和miR-143这3种miRNAs也可能作为PCOS病理生理机制研究的靶标。由于PCOS的异质性，不同研究得到的miRNAs表达谱也不完全相同，所以对与PCOS相关的miRNAs尚需进一步研究。

多囊卵巢综合征；微RNAs；生物学标记；胰岛素抗药性

【Abstract】miRNAs are a group of small，non-coding RNAs regulating gene expression at the posttranscriptional level.The alteredmiRNA levels are associated with diabetes and other disorders related with insulin resistance，meanwhile there are many miRNAs at the detectable level in their blood and follicular fluid of PCOS patients，suggesting that thosemiRNAs could serve as potential biomarkers of PCOS.The expression levels of four miRNAs:miR-21，miR-27b，miR-103 and miR-155，in circulating blood of those obese PCOS patients were significantly increased，and other three miRNAs，miR-222，m iR-146a and miR-30c，have also been studied as potential serum biomarkers of PCOS.Interestingly，many miRNAs were detected in the follicular fluid.The expression levels of miR-132 and miR-320 were significantly decreased，while other threemiRNAs，miR-224，miR-376a and miR-143，could also be developed as new targets for the PCOS pathophysiological study.It is necessary to study further thosemiRNAs as potential targets of PCOS pathophysiologicalmechanism，due to the heterogeneity of PCOSand the differences inmiRNAs profiles from the present studies.

【Keywords】Polycystic ovary syndrome；MicroRNAs；Biologicalmarkers；Insulin resistance

（JIntReprod Health/Fam Plan，2016，35：418-422）

育龄期女性多囊卵巢综合征（PCOS）的患病率为6%～20%，是最常见的妇科内分泌疾病［1］。其主要特征是长期无排卵或稀发排卵、多囊卵巢和高雄激素血症。此外，PCOS患者罹患肥胖、胰岛素抵抗、高血压、2型糖尿病、高血脂以及心血管疾病的风险增加［2］。PCOS的病因至今仍不明确，环境和遗传因素可能与PCOS的发病机制有关。PCOS患者中胰岛素抵抗的患病率高达70%，胰岛素抵抗可引起代偿性的高胰岛素血症并促进雄激素产生，从而导致卵泡成熟障碍。微小RNA（miRNAs）是由20～24个核苷酸（nt）组成的小分子非编码RNA［3］，通过核酸序列的碱基互补性与mRNA上的靶点结合，引导mRNA降解或是阻碍其翻译，从而起到负调控基因表达的作用。另外，miRNA在细胞增殖、分化、凋亡和应激反应等生物过程中发挥重要的监管职能［4］。近期研究表明miRNA存在于PCOS患者的卵泡液和血清中［5-7］，且其表达水平与健康者之间有着明显差异，由此推测差异表达的miRNA可能作为生物标志物，对进一步探讨PCOS的发病机制及其诊治具有重要作用。综述近年来与PCOS相关的miRNAs研究进展。

1　m iRNA的生物合成和功能

miRNA的生物合成和功能已经被广泛研究［8-10］。在细胞核内，基因组DNA转录生成较长的RNA分子（可长达1 000 nt），被双链RNA特异的核糖核酸酶Drosha切割为长度大约70～100个碱基的、具发夹结构的RNA分子。这些发夹结构的RNA通过核输出蛋白exporin5机制转运到细胞质，然后被第2个双链RNA特异的核糖核酸酶Dicer切割，得到19～23 nt大小的成熟的miRNA产物。成熟miRNA与mRNA的3′非编码区（3′-UTR）结合，导致mRNA被降解或者mRNA翻译被抑制［11］。每个miRNA可以有多个靶基因，而几个miRNA也可以调节同一个基因。对miRNA调控基因表达的研究逐步深入，将帮助我们理解高等真核生物基因组的复杂性。

miRNA的表达可以被多种机制调控，例如染色体异常、单核苷酸多态性、miRNA的生物合成缺陷以及表观遗传学改变。表观遗传机制指启动子的甲基化或组蛋白乙酰化，可以调控转录，导致至少1个miRNA编码基因的表达改变［12］。PCOS的敏感性基因（如编码miR-601的DENND1A［13-14］）出现基因和表观遗传因素两种因素的重叠，这会影响miRNA靶基因的特异性［15］。

2　血清和卵泡液中差异表达的m iRNA

miRNA具有抗核酸酶活性和容易获取的特点［16］，大量且稳定存在于血清中，因此miRNA可能作为某些疾病潜在的生物标志物。但是仍缺乏实验依据阐明miRNA进入循环的机制和miRNA是某种疾病所特有的。

最近一项病例对照研究收集了12例PCOS患者、12例健康女性和12例男性的血清并根据他们的体质量指数（BMI）水平进一步分组进行研究发现，健康男性肥胖者4种血清miRNAs（miR-21、miR-27b、miR-103和miR-155）的表达明显降低；而PCOS肥胖患者这4种miRNAs的表达明显增加。激素分析表明血清游离睾酮浓度与miR-21、miR-27b和miR-155表达水平呈正相关［17］。由于游离睾酮浓度比较低，因此肥胖男性miRNA的表达是降低的，这种现象解释了PCOS患者（高雄激素血症）miRNA的表达没有下降的原因［18］。推测这些被肥胖和游离雄激素影响的miRNAs在代谢中可能发挥重要作用。

研究表明miR-222表达增加与2型糖尿病［19］和妊娠期糖尿病［20］有关，而miR-146［21］在2型糖尿病和胰岛素抵抗中的表达降低。Long等［22］采用基因芯片技术分析PCOS患者血清中的miRNA表达发现，miR-222、miR-16、miR-19a、miR-106b、miR-30c、miR-146a、miR-24和miR-186这8种miRNAs在PCOS中的表达增加，miR-320的表达减少。荧光定量聚合酶链反应（qRT-PCR）进一步验证了miR-222、miR-146a和miR-30c在PCOS患者中表达增加。多重Logistic回归分析表明miR-222、miR-146a和miR-30c这3种miRNAs作为PCOS的生物标志物是有价值的。校正年龄和BMI的相关性分析表明，miR-222表达与血清胰岛素水平呈正相关，miR-146a表达与血清睾酮水平呈负相关。有研究发现大多数miRNAs在PCOS患者卵巢中具有差异表达但没有释放入血，因此在血清中观察不到miRNAs的变化。

卵泡液是卵细胞成熟和发育的微环境。在取卵时容易获得卵泡液，因此可以作为研究miRNA的样本来源。Roth等［23］将进行体外受精（IVF）的PCOS患者（根据鹿特丹诊断标准）纳入研究，发现有29种miRNAs是差异表达的，其中miR-9、miR-18b、miR-32、miR-34c和miR-135a在PCOS患者中的表达上调。硅靶位点预测白细胞介素8（IL-8）、突触结合蛋白Ⅰ（SYT1）和胰岛素受体底物2（IRS2）的miRNA表达，表明PCOS患者表达IL-8、SYT1、IRS2与前面所提的5种miRNAs呈负相关。Sang等［24］从行胞浆内单精子注射（ICSI）的PCOS患者［雄激素过多协会（AES）标准］卵泡液中分离出超过100种miRNAs，通过对PCOS患者的卵泡液小核糖核酸RNA的结构测序，揭示了卵泡液表达丰富的成熟miRNA，根据之前的研究，11种最高度表达的miRNAs（miR-483-5p、miR-674-3p、miR-191、miR-193b、miR-320、miR-520c-3p、miR-24、miR-132、miR-146a、miR-222和miR-1290）在外周血和卵泡液中都存在［25］。比较PCOS患者和健康妇女卵泡液的miRNAs，只有miR-132和miR-320在PCOS患者低水平表达［24］。

Pacella等［26］比较了年轻患者（平均年龄29.7岁，n=3）和年长患者（平均年龄40.3岁，n=3）卵泡液中的miRNA表达谱，发现miR-21只存在于较年轻的妇女卵泡液中，而miR-99b-3p、miR-134和miR-190b在较年长的妇女卵泡液表达更多。该研究还通过qRTPCR分析了更大样本的miRNA芯片，验证了miRNAs是随生殖衰老而变化的。因此，推测卵泡液中miRNA的表达也可能与年龄相关。

综上所述，不同团队研究了PCOS患者的血清和卵泡液中miRNA表达谱，部分miRNAs可能作为生物标志物辅助诊断PCOS，但由于PCOS的异质性，不同研究得到的miRNAs表达谱不完全相同，因此，需要对在PCOS患者中的差异性表达的miRNAs进一步研究，明确PCOS患者血液和卵泡液中miRNA的作用机制，提高其对PCOS的诊断作用。

3　m iRNAs在PCOS病理生理学中的作用

目前关于卵巢颗粒细胞miRNAs的表达的研究较多。有研究发现在培养的卵巢颗粒细胞中miRNAs的表达与类固醇密切相关［27］。该研究通过转染编码人前体miRNAs的80种基因到原始卵母颗粒细胞，然后检测孕酮、游离睾酮和雌二醇的浓度，得出36种基因抑制孕酮释放，10种基因促进其释放；57种基因抑制游离睾酮释放，1种基因促进其释放；51种基因抑制雌二醇释放。该研究还指出miRNAs影响细胞增殖和凋亡。细胞凋亡是由内源性的前体miRNAs引起的，其中有11种miRNAs与细胞凋亡标记基因Bax的累积和诱导有关。另有研究运用增殖细胞核抗原（PCNA）蛋白作为标志物研究人类颗粒细胞的增殖，发现经PCNA蛋白转染后，与细胞凋亡标记基因相关的11种miRNAs表达增加［28］。细胞凋亡也可由miR-23a前体过度表达介导的人颗粒细胞黄体化所致。在这种情况下，X染色体连锁凋亡抑制蛋白（XIAP）的转录和翻译水平均下调。

一项关于参与原始卵泡募集的miR-376研究表明，miR-376a直接与PCNAmRNA的3′-UTR结合，从而造成PCNA在转录和翻译表达水平均降低［29］。另一项小鼠实验表明，miR-143表达增加会抑制颗粒细胞增殖，从而抑制原始卵泡形成［30］。Roth等［23］发现miR-143在PCOS妇女卵泡液中差异表达，因此可以针对miR-143开展进一步的研究。

小鼠颗粒细胞增殖的进一步研究发现，miRNAs参与转化生长因子β1（TGF-β1）、Smad4调节途径，从而调节细胞生长、分化和凋亡。经TGF-β1处理后的小鼠窦卵泡的颗粒细胞中miR-712、miR-224和miR-764-3p表达上调，但有13种miRNAs（包括miR-143、miR-383和miR-320）表达下调［31］。TGF-β1介导miR-224表达上调从而诱导颗粒细胞增殖，破坏TGF-β1受体则减弱了这个效应，Smad4是miR-224的靶基因。因此，TGF-β1诱导的颗粒细胞增殖增加主要是通过TGF-β/Smad途径实现的。TGF-β/Smad途径在人的卵泡发育中是否有影响，需要进一步的研究。

正五聚蛋白（pentraxin，PTX）是一种参与卵丘细胞生长的重要蛋白质［32］，其靶点是miR-224。小鼠卵丘卵母细胞复合体中的miR-224过度表达抑制PTX3表达。排卵期女性卵巢受到过度刺激后，发现颗粒细胞中PTX3基因的表达上调，也许PTX3水平可以作为卵母细胞成熟的标志物［33］。此外，PCOS患者中PTX3的mRNA表达与妊娠过程有关，可作为卵细胞质量的生物标志物［34］，但还没有达成共识。有研究认为，PCOS患者的血浆PTX3水平降低［35］，但另一项研究表明PTX3水平升高且与胰岛素抵抗呈正相关［36］。因此，尚需进一步探讨miR-224在PCOS中的作用以及PTX3水平改变是PCOS的发病机制还是结果。

总之，卵巢miRNAs表达的改变可能决定着颗粒细胞的命运（增殖、分化和凋亡），这可能导致过度增殖的颗粒细胞。在PCOS卵泡发育过程中，miR-224、miR-320a和miR-383对颗粒细胞的作用机制仍未明确。

4　m iRNAs与胰岛素抵抗

大多数PCOS患者都表现出一定程度的胰岛素抵抗。38%～88%的PCOS患者肥胖或超重，而肥胖的PCOS患者更易发生胰岛素抵抗［37］。对PCOS患者的脂肪细胞进行研究时发现，主要依赖胰岛素的葡萄糖转运因子4（GLUT4）水平与胰岛素敏感性呈正相关。而且miR-93的可能靶基因是GLUT4，两者的表达水平呈负相关，这种相关性已通过miR-93过表达和基因敲除研究得到验证。因此推测miR-93可能通过GLUT4影响胰岛素的敏感性，且miR-93本身也与PCOS状态有关［38］。

在2型糖尿病大鼠模型中，miR-222和miR-27a在脂肪组织中的表达上调［39］。此外，miR-29的旁系同源基因在糖尿病小鼠脂肪组织中表达上调，且与小鼠3T3-L1脂肪细胞样细胞胰岛素抵抗增加有关［40］。在另一项研究中，3T3-L1脂肪细胞经高浓度葡萄糖及胰岛素处理后出现胰岛素抵抗，并且miR-320的表达水平增加了50倍；加入抗miR-320寡核苷酸后胰岛素敏感性恢复正常，同时GLUT4表达上调，胰岛素介导的葡萄糖摄取增加。如果miR-320的作用途径与人类相似，其可能作为一个靶点来提高胰岛素敏感性。

为了改善PCOS患者的胰岛素敏感性，临床一般采用胰岛素增敏药物如二甲双胍治疗。二甲双胍减少肝葡萄糖生成，同时促进胰岛素敏感组织的葡萄糖摄取及改善脂质代谢。此外对降低胰岛素抵抗有积极的影响，如降低雄激素水平、促进排卵，进而改善生育情况［41］。某些miRNAs的表达模式也可能受二甲双胍的调节。miR-221和miR-222表达水平在2型糖尿病患者的内乳动脉（IMAS）中上调，而二甲双胍治疗的患者的表达水平则类似于非糖尿病患者［42］。

5　结语

血清及卵泡液中差异表达的miRNAs可能作为生物标志物，为PCOS的诊治提供新靶点。卵巢差异表达的miRNAs可能决定着颗粒细胞的增殖、分化和凋亡，表观遗传调控和miRNAs表达之间的相互作用引起miRNAs表达变化，有助于揭示PCOS的发病机制。虽然在外周血、卵泡液和卵巢组织中都发现了差异表达的miRNAs，但它们在PCOS中所发挥的作用还不清楚。同时，研究对象（PCOS患者）接受IVF和（或）二甲双胍治疗可能会影响miRNAs的表达谱。总之，PCOS的生理病理机制是复杂的，仍需进一步研究miRNAs在PCOS中的作用机制，从而提高PCOS的诊治水平。

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［本文编辑王昕］

《国际生殖健康/计划生育杂志》理事单位名单

（以机构名称首字笔画排序）

上海交通大学山东大学附属省立医院

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天津医科大学总医院天津市中心妇产科医院

天津市第一中心医院天津武警医学院附属医院

天津兴通医疗器械有限公司天津和杰医疗器械有限公司

中信湘雅生殖与遗传专科医院北京大学第三医院

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哈尔滨医科大学公共卫生学院浙江大学附属妇产科医院

温州医学院第二附属医院

m iRNAs Associated w ith Polycystic Ovary Synd rome

ZHANG Chun-ren，SONG Jin-long，LI Juan，MA Hong-xia.
Department of Traditional Chinese Medicine（ZHANG Chun-ren，LI Juan，MA Hong-xia），Clinical Laboratory（SONG Jin-long），The First Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University，Guangzhou 510120，China
Corresponding author:MA Hong-xia，E-mail:doctorhongxia@126.com

2016-06-06）

国家自然科学基金面上项目（81574013）

510120广州医科大学附属第一医院中医科（张春仁，李娟，马红霞），检验科（宋金龙）

马红霞，E-mail：doctorhongxia@126.com

△审校者