显微镜下结肠炎的研究进展

吕丽媛　刘　懿

200040　上海，复旦大学附属华山医院消化科



·综述·

显微镜下结肠炎的研究进展

吕丽媛刘懿

200040上海，复旦大学附属华山医院消化科

摘要：显微镜下结肠炎(MC)是一种以反复发作的、非出血性、分泌性水样腹泻为主要特征的慢性进展性疾病，结肠镜下肉眼可见黏膜正常或大致正常，活组织病理检查呈特异性改变。根据活组织检查显微镜下的不同病理表现，分为淋巴细胞性结肠炎(LC)及胶原性结肠炎(CC)两种亚型。MC的病因及发病机制尚不明确，MC的发病率和患病率近年来正逐渐升高，目前研究发现运用布地奈德是治疗轻症和重症MC的有效手段。由于MC严重影响患者的生活质量，因此近年来MC逐渐受到重视，此文就MC的流行病学、病因及发病机制、诊断、治疗等方面的研究进展作一综述。

关键词：显微镜下结肠炎；淋巴细胞性结肠炎；胶原性结肠炎；慢性水样腹泻；布地奈德

显微镜下结肠炎(MC)是一种以反复发作的、非出血性、分泌性水样腹泻为主要特征的慢性进展性疾病，结肠镜下肉眼可见黏膜正常或大致正常，活组织病理检查呈特异性改变。根据活组织检查的不同病理表现，分为淋巴细胞性结肠炎(LC)及胶原性结肠炎(CC)两种亚型，它们的病理表现相似，LC以淋巴细胞增多为主，仅轻度或没有黏膜破坏，而CC以胶原层的不规则增厚为主，并伴有炎性反应浸润和毛细血管增生，黏膜的破坏也较LC严重，两者区分主要在于结肠黏膜活组织病理检查中有无胶原带的增生。以下就MC的流行病学、病因、诊断及治疗等方面研究进展作一综述。

1流行病学

早在1976年Lindstrom和Freeman就提出了MC这个概念，但直到近年来才将MC作为一个引发慢性腹泻的重要因素给予重视。MC的发病率和患病率近年来逐渐升高，一项美国研究显示，LC发病率为12.6/10万，CC发病率为7.1/10万，实际的发病率有可能更高[1]。MC好发于老年人群，特别是女性患者，不同的MC亚型在男、女性中的发病率是不同的。近年来青年人中患MC者逐渐增多，25%的患者在45岁之前就已被确诊为MC，最小的患者年龄甚至不满12岁[2]。但MC较少发生于儿童，一项以儿童为主要研究对象的病例报道显示，女童更好发CC，除表现为腹泻外，另有体质量下降、便秘、腹痛等其他表现[3]。

2病因与发病机制

MC的病因和发病机制迄今为止尚不十分明确，可能由一种特异的微生物引发或是由多种致病因素综合作用的结果。

MC是一种结肠黏膜炎性疾病，因此很多研究把它作为炎症性肠病(IBD)的一种新类型[4]，这种归类尚存在争议。MC与克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)的多种致病因素有相似之处，有研究显示，易感人群和胃肠道黏膜易受到炎性损害的人群的MC患病率比有IBD家族史的人群高12%[5]，家族性MC有少量报道。在众多可疑致病因素中，易感基因遗传目前被研究得最多，MC患者中人类白细胞抗原-DQ2(HLA-DQ2)、HLA-DQ1、HLA-DQ3和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的发现提示，MC的发生可能与易感基因携带和基因多态性高度相关[6]，如基质金属蛋白酶-9基因多态性与CC的发生密切相关[7]，目前尚未找到关于CC和LC相关的某种特异性自身抗体。

非类固醇类抗炎药物、质子泵抑制剂(PPI)、噻氯匹定、盐酸舍曲林、抗生素等药物的服用均可能诱导MC的发生[8]，停药后MC患者症状得到迅速缓解，黏膜病变恢复正常，但重新服用上述药物后可再次诱发MC。MC常与一些自身免疫性疾病伴发，如风湿性疾病、甲状腺炎、麸质过敏症等[9]。

MC的基础研究尚处于初级阶段，环境因素在MC的发病中扮演了重要的角色，但目前除了吸烟外尚无其他确定因素。暴露于吸烟环境的患者在临床症状出现的10年前或更早时期其结肠黏膜已有相关病理生理学改变。有研究显示CC患者与同期对照组相比，粪便中的嗜铬粒蛋白A(chromogranin A)、嗜铬粒蛋白B(chromogranin B)增多，提示 MC的发生可能受神经调控的影响[10]。胆汁吸收障碍也是一个不可忽视的致病因素，LC患者中有60%发现有胆汁吸收障碍，在CC患者中则为44%[11]，这对于一些考虑行胆囊切除术的患者来说有指导治疗的意义，因此很有必要进行深入研究。

3诊断

活组织病理检查可以确诊MC，并可区分两种亚型，但目前分型尚未见重要的临床价值。MC的诊断标准需符合以下3点：(1)病史排除其他的病理生理状况；(2)结肠镜下或影像学显示黏膜组织形态正常或大致正常；(3)结肠活组织病理检查表现与MC特点一致。

3.1病史

病史采集很重要，不仅可发现与MC暴露相关的一些危险因素，而且完整的病史可以帮助排除其他可能引发相同临床表现和症状的疾病，如乳糜泻、乳糖不耐受、以腹泻为主要表现的IBS或其他感染性结肠炎。

3.2内镜下诊断

内镜下的组织病理学诊断是必要的，因为在结肠镜直视下一般可见正常的黏膜表面，无红斑、水肿、不规则的血管纹理，无穿孔等表现。有研究显示在LC患者中，结肠镜下肠黏膜的表现不完全是正常的，可有黏膜充血和渗出性出血的表现[12]，MC的病灶可能是呈跳跃性的，因此应随机取多块组织进行活组织检查。通常建议从全结肠各部位取活组织检查，若只在乙状结肠及直肠中取活组织以诊断MC是不合适的，因为右半结肠较左半结肠发生MC特征性病理学改变者更多[13]。有研究报道仅从直肠取活组织检查以诊断MC的漏诊率为 18%～25%[14]。

3.3MC的病理学特点

MC的病理学特点是结肠黏膜上皮细胞表面和黏膜固有层内炎性反应和炎性细胞淋巴细胞增多，结肠黏膜表面肉眼可见正常。一般认为，每100个上皮细胞中有多于20个淋巴细胞是诊断LC的基本要求，并且有大量的淋巴滤泡浸润[15]。上皮内淋巴细胞是一种T淋巴细胞，大部分是CD8+T淋巴细胞，在CC中，结肠黏膜组织下还可形成特征性增厚型约30 μm(正常0～3 μm)的胶原纤维带，伴有轻度至中度的淋巴细胞和浆细胞浸润。

4临床表现

具有间歇反复发作的非出血性水样腹泻是MC的典型临床特征，在有慢性腹泻症状的患者中，10%～30%经过活组织检查确诊为MC。LC和CC的临床表现很相似，唯一的不同可能在于两者的疾病发展史不同。MC好发于老年人群，发病高峰期为60～70岁，特别是女性患者，常以伴发自身免疫性疾病和服用多种药物相关[16]。LC和CC的临床表现相似，临床上不加以区分，有研究报道LC的临床症状似乎比CC更为温和，LC有黏膜恢复和临床症状自行消失的倾向[1]。CC则比LC临床症状更为严重，其原因体现在CC通常有局部轻度隐窝炎性反应(中性粒细胞聚集于隐窝上皮)或有稀少的隐窝脓肿和上皮表面塌陷[17]。

患者还可出现代谢异常、黏液血便、低血钾、脱水、体质量下降、疲乏等临床表现，剧烈的水样腹泻可以导致严重电解质紊乱，甚至威胁生命。还有一些患者会出现黏膜纤维病变，这主要是由于黏膜的血管内皮生长因子的分泌增多所致。严重并发症肠穿孔较为罕见，MC患者发生结肠癌的风险与普通人群没有区别。

5治疗

近年来MC的治疗有了很大进展，10年前以使用止泻剂和抗炎药物为主，美沙拉嗪、洛派丁胺、消胆胺、铋剂的使用大多数都属于临床医生的经验治疗，新的临床试验和Meta分析显示，无论是CC还是LC的急性发作期用药或长期治疗用药，布地奈德都是首选[18]。

5.1布地奈德

一项随机对照研究显示，在短期治疗中，布地奈德9 mg/d的剂量能使81%患者的临床症状缓解、结肠黏膜修复，疗效明显优于安慰剂组[19]。急性期治疗停药后，60%～80%的患者会复发，为缓解症状、减少复发，可将布地奈德6 mg/d作为维持剂量持续使用6个月，目前虽无有效证据证明布地奈德持续使用是有治疗意义的，但是临床研究证明布地奈德3～6 mg/d可有效防止疾病复发[20]，差异具有统计学意义，并且改善了患者的临床症状和生活质量，对于年龄<60岁的患者来说，停用药物是一个危险因素。

5.2激素

使用激素强的松治疗MC患者的疗效较好，但其不良反应较大、复发率高，故有一定的局限性。有研究显示，使用布地奈德有更好的治疗效果且复发率低，不良反应较激素少[21]。

5.3免疫抑制剂

当用最大剂量布地奈德治疗无效、药物的不良反应太大使得患者不能耐受、维持治疗期患者产生药物依赖时，可考虑使用免疫抑制剂(如咪唑硫嘌呤、甲氨蝶呤等)，但不作为常规用药。

5.4其他药物

常规治疗无效时，水杨酸铋、益生菌、乳香提取物、己酮可可碱、维拉帕米、奥曲肽也可考虑使用，美沙拉嗪在抑制炎性反应过程中发挥着重要的作用，患者的耐受性较好，不仅可以缓解临床症状，还可以改善组织病理。现在很多研究正在研发新的生物制剂，虽有良好前景，但仍需更多有力证据支持。

5.5手术

MC患者临床症状严重时，若经内科积极治疗无效则可选择结肠切除术。

6结语

总之，MC是一类病因及发病机制尚未明确、可能由多因素综合致病的疾病，MC的发病率近年来逐渐升高，目前对MC的病因、发病机制、治疗等的研究尚处于初级阶段，亟需大量多中心、前瞻性随机临床试验来提供高质量证据来揭示。

参考文献

1 Olesen M, Eriksson S, Bohr J, et al. Lymphocytic colitis: a retrospective clinical study of 199 Swedish patients[J]. Gut, 2004, 53: 536-541.

2 Williams JJ, Beck PL, Andrews CN, et al. Microscopic colitis--a common cause of diarrhea in older adults[J]. Age Ageing, 2010, 39: 162-168.

3 Liu X, Xiao SY, Plesec TP, et al. Collagenous colitis in children and adolescents: study of 7 cases and literature review[J]. Mod Pathol, 2013, 26: 881-887.

4 Chetty R, Govender D. Lymphocytic and collagenous colitis: an overview of so-called microscopic colitis[J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2012, 9: 209-218.

5 Ingle SB, Adgaonkar BD, Ingle CR. Microscopic colitis: common cause of unexplained nonbloody diarrhea[J]. World J Gastrointest Pathophysiol, 2014, 5: 48-53.

6 Koskela RM, Karttunen TJ, Niemelä SE, et al. Human leucocyte antigen and TNFalpha polymorphism association in microscopic colitis[J]. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2008, 20: 276-282. 7 Lakatos G, Sipos F, Miheller P, et al. The behavior of matrix metalloproteinase-9 in lymphocytic colitis, collagenous colitis and ulcerative colitis[J]. Pathol Oncol Res, 2012, 18: 85-91.

8 Beaugerie L, Pardi DS. Review article: drug-induced microscopic colitis proposal for a scoring system and review of the literature[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2005, 22: 277-284.

9 Roth B, Gustafsson RJ, Ohlsson B. Auto-antibodies and their association with clinical findings in women diagnosed with microscopic colitis[J]. PLoS One, 2013, 8: e66088.

10 Vigren L, Sjöberg K, Benoni C, et al. Is smoking a risk factor for collagenous colitis?[J]. Scand J Gastroenterol, 2011, 46: 1334-1339.

11 Ung KA, Gillberg R, Kilander A, et al. Role of bile acids and bile acid binding agents in patients with collagenous colitis[J]. Gut, 2000, 46: 170-175.

12 Park HS, Han DS, Ro YO, et al. Does lymphocytic colitis always present with normal endoscopic findings?[J]. Gut Liver, 2015, 9: 197-201.

13 Thijs WJ, van Baarlen J, Kleibeuker JH, et al. Microscopic colitis: prevalence and distribution throughout the colon in patients with chronic diarrhea[J]. Neth J Med, 2005, 63: 137-140.

14 Yen EF, Pardi DS. Review of the microscopic colitis[J]. Curr Gastroenterol Rep, 2011, 13: 458-464.

15 Temmerman F, Baert F. Collagenous and lymphocytic colitis: systematic review and update of the literature[J]. Dig Dis, 2009, 1: 137-145.

16 Storr MA. Microscopic colitis: epidemiology, pathophysiology, diagnosis and current managemen-an update 2013[J]. ISRN Gastroenterol, 2013, 2013: 352718.

17 伦伟健, 梁晓燕, 贾柳萍, 等. 显微镜下结肠炎的研究进展[J]. 现代消化及介入诊疗, 2013, 18: 257-259.

18 Bohr J, Wickbom A, Hegedus A, et al. Diagnosis and management of microscopic colitis：current perspective[J]. Clin Exp Gastroenterol, 2014, 7: 273-284.

19 Chande N, MacDonald JK, McDonald JW. Interventions for treating microscopic colitis: a cochrane inflammatory bowel disease and functional bowel disorders review group systematic review of randomized trials[J]. Am J Gastroenterol, 2009, 104: 235-241.

20 Guslandi M. Microscopic colitis: a therapeutic challenge[J]. World J Gastroenterol, 2013, 21: 19: 3531-3533.

21 Gentile NM, Abdalla AA, Khanna S, et al. Outcomes of patients with microscopic colitis treated with corticosteroids: a population-based study[J]. Am J Gastroenterol, 2013, 108: 256-259.

(本文编辑：林磊)

(收稿日期：2015-04-20)

DOI:10.3969/j.issn.1673-534X.2016.01.005