两类HBV感染终末患者CRP、PCT、IL-6水平及临床特征的比较*

王　宇，陈龙琴，张自豪，田丽媛△

(1.解放军总医院普通外科，北京 100853；2.解放军总医院海南分院检验中心，海南三亚 572000)



·论著·

两类HBV感染终末患者CRP、PCT、IL-6水平及临床特征的比较*

王宇1，陈龙琴2，张自豪2，田丽媛2△

(1.解放军总医院普通外科，北京 100853；2.解放军总医院海南分院检验中心，海南三亚 572000)

目的观察炎性反应指标C反应蛋白(CRP)、白细胞介素-6(IL-6)、降钙素原(PCT)对HBV病毒感染不同终末期患者的可能影响。方法收集48例HBV相关原发性肝细胞癌及48例肝硬化失代偿患者临床数据及外周血清，检测HBV拷贝数、PCT、IL-6、CRP、丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、凝血酶原时间(PT)等指标用于组间比较及相关性分析。结果原发性肝细胞癌与肝硬化失代偿组间HBV拷贝数、PCT、CRP、淋巴细胞及单核细胞计数无明显差异，而肝硬化失代偿期IL-6较肝细胞癌组水平高，中性粒细胞绝对数较肝细胞癌组减少。结论IL-6水平升高可能与HBV感染终末结局有关，动态监测IL-6有助于评估HBV感染终末的转归。

C反应蛋白；白细胞介素-6；降钙素原；HBV感染；疾病转归

全球乙型肝炎病毒感染者3～4亿，我国卫生部2006年对全国人群乙肝等有关疾病流行病学调查，我国人群乙肝表面抗原携带率为7.18%。机体感染HBV后，外周血蛋白组学发生改变，临床结局也呈多样性，表现为慢性携带者、慢性肝炎、慢性重型肝炎、肝硬化甚至肝癌，这种多样性与HBV复制及宿主免疫/炎性反应密切相关[1]。因此，炎性因子的表达监测对HBV感染转归的预测至关重要。C反应蛋白(CRP)、白细胞介素-6(IL-6)及降钙素原(PCT)为临床常用的炎性反应指标，本研究中作者分析了HBV相关原发性肝细胞癌、HBV相关肝硬化失代偿两类HBV感染终末期的炎性因子及相关临床数据，期望筛选出能预测HBV感染结局的临床指标，为慢性HBV感染临床进展提供更多信息[2-4]。

1　资料与方法

1.1一般资料选择2012年1月至2015年12月解放军总医院HBV感染相关肝硬化失代偿期患者48例，HBV感染相关原发性肝细胞癌患者48例，共96例，记录入组患者的各项临床资料。230例患者中，男153例，女77例，年龄13～70岁，平均(32.15±10.24)岁。原发性肝细胞癌为肝组织病理学诊断或通过两种影像学方法(超声、核磁共振成像或CT)显示>2 cm的血供增强肿块。肝硬化为经病理证实为肝硬化或临床、实验室及影像学证明其肝功能失代偿或门脉高压。临床血液标本当天进行检测，不能当天检测的血清保存于-80 ℃。

1.2仪器与试剂采用罗氏Cobas全自动电化学发光免疫分析系统检测HBV标志物及生化指标；采用实时荧光定量PCR法检测HBV DNA，试剂由上海复兴生物高科技有限公司提供；PT采用北京倍肯恒业科技发展有限责任公司凝血酶原时间测定试剂盒。

1.3统计学处理采用SPSS18.0进行统计处理，分类资料采用χ2检验及Spearman相关分析。各检验水平中χ2=0.05，P<0.05表示差异有统计学意义。

2　结　　果

2.1一般资料比较原发性肝细胞癌组患者男42例，女6例，HBeAg阳性5例(10.4%)；肝硬化失代偿组患者男30例，女18例，HBeAg阳性6例(12.5%)。原发性肝细胞癌组中男性比例较肝硬化失代偿组高，而2组患者中“小三阳”占大多数。其他临床指标见表1，AFP是原发性肝细胞癌特异性高的肿瘤标志物，表达水平远超过肝硬化失代偿组，丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)2组间无明显差异，而PT在原发性肝癌患者较肝硬化失代偿患者短。

注：正态性分布资料以均值表示，非正态性分布资料以中位数(极小值-极大值)表示。2组间比较，Chi-square tests，Pearsonχ2=8，df=1，aP=0.005；b表示以正常参考范围上限为界；2组间比较，Mann-Whitney非参数检验，Z=-2.442，cP=0.015。

2.22组间HBV拷贝数及炎性因子CRP、PCT、IL-6、白细胞分类的差异作者比较了原发性肝细胞癌与肝硬化失代偿患者间各类炎性因子间的差异，原发性肝细胞癌组CRP与PCT的外周血表达水平分别为0.8 mg/L(0.04～10.11 mg/L)、0.21 ng/mL(0.01～2.11 ng/mL)，肝硬化失代偿患者外周血CRP与PCT水平分别为0.99 mg/mL(0.01～6.43 mg/mL)、0.326 ng/mL(0.02～1.32 ng/mL)，经统计学分析，CRP及PCT在2组间差异无统计学意义(P=0.804、0.529)，而原发性肝细胞癌组IL-6外周血水平[8.7 pg/mL(0.89～198.5 pg/mL)]较肝硬化失代偿组[22.02 pg/mL(2.85～136.7 pg/mL)]低，且差异有统计学意义(Mann-WhitneyU=119.0，Z=-2.312，P=0.021)。另外，比较了2组间外周血的白细胞水平，肝硬化失代偿组白细胞水平为3.60×109/L[(1.65～13.14)×109/L]低于原发性肝癌组为5.07×109/L[(1.81～12.33)×109/L]，差异有统计学意义(Mann-WhitneyU=327，Z=-2.307，P=0.003)。作者进一步比较了白细胞中的主要三类细胞，中性粒细胞、淋巴细胞与单核细胞绝对值，淋巴细胞与单核细胞在2组间差异无统计学意义(P>0.05)，而肝硬化失代偿组中性粒细胞显著低于原发性肝癌组(Mann-WhitneyU=366.5，Z=-2.295，P=0.022)。

HBV DNA是HBV感染最直接、特异性强和灵敏性高的指标，HBV DNA拷贝数高，提示HBV复制和有传染性。但HBV高病毒量是否引起体内高炎性反应尚不清楚。根据以往报道，HBV≥103copy被认为病毒存在再活化，作者检测了每一研究对象外周血清中的HBV拷贝数，并以103copy为界限，比较了原发性肝癌组与肝硬化失代偿组间低水平与高水平HBV拷贝数，2组间差异无统计学意义(表1)[5]。作者也进一步比较了低水平与高水平HBV拷贝组间的CRP、PCT及IL-6的差异，经非参数分析，三类指标在2组间差异无统计学意义。

2.32组间各类指标的相关性分析作者对CRP、PCT、IL-6与HBV感染后临床肝脏相关指标ALT、AST、PT、AFP及外周血白细胞分类计数间进行了相关性分析。通过Spearman相关性分析发现，AFP与IL-6间呈相关性(r=-0.289，P=0.029)，而PCT与中性粒细胞绝对数相关(r=0.272，P=0.037)。

3　讨　　论

原发性肝癌是炎性细胞因子密切相关的肿瘤，HCC的发展通常与HBV感染引发的慢性炎性反应密切相关[6]。外周血IL-6被发现是原发性肝细胞癌的风险指示物，并提示原发性肝细胞在癌的预后不良[7]。Soresi等[8]研究也显示，与健康对照组相比，肝细胞在肝癌和肝硬化患者血清中IL-6水平明显上升，且肝细胞在肝癌组又明显高于肝硬化组。但是作为HBV感染的另一终末类型的肝硬化失代偿期，其IL-6的表达报道较少，本研究发现肝硬化失代偿患者IL-6水平高于原发性肝癌(P<0.05)。可能由于肝脏屏障破坏后，极容易产生肠源性内毒素血症，诱发机体产生大量的细胞因子及炎性介质(如IL-6)，炎性因子间又形成放大的正反馈效应，从而导致肝脏功能恶化[9]。另一方面，由于肝脏合成及代谢功能明显下降，对细胞因子清除减少[10-11]。

CRP为经典的急性时相反应蛋白，主要在肝细胞产生，它是敏感但非特异性的炎性反应系统性指标，在肝硬化失代偿期与肝癌外周血中的表达并无显著差异。血清PCT作为1个较新的诊断细菌性感染的指标，在肝硬化与肝癌组的表达水平也无明显差异。本研究中，肝硬化失代偿期患者外周血白细胞数及中性粒细胞百分比均低于原发性肝细胞癌，其主要是由于失代偿期脾脏大且伴有脾功能亢进，表现为白细胞、血小板和红细胞计数减少。但在相关性分析中发现，IL-6与AFP呈负相关，在李清明等[12]的研究中比较了IL-6与AFP对肝细胞癌诊断的价值，但并未有研究表明两者间存在相关关系，需要今后进一步研究。

总之，肝硬化失代偿期与肝癌均为HBV感染肝病终末阶段，IL-6可能与HBV感染终末发展方向相关。

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Comparison of CRP,PCT and IL-6 in patients with two types of ends of HBV infection*

WANGYu1,CHENLongqin2,ZHANGZihao2,TIANLiyuan2△

(1.DepartmentofGeneralSurgery,PLAGeneralHospital,Beijing100853,China;2.DepartmentofClinicalLab,HainanBranch,PLAGeneralHospital,Sanya,Hainan572000,China)

ObjectiveWe investigate the possible effect of inflammative indicator C reactive protein(CRP),interleukin-6(IL-6) and procalcitonin(PCT) on the outcome of HBV infection.MethodsThe clinical data and peripheral serum of 48 patients with HBV related hepatocellular carcinoma and 48 patients with decompensated cirrhosis were collected,HBV copy numbers,PCT,IL-6,CRP,ALT,AST,prothrombin time(PT) and other indicators were tested for comparison and correlative analysis.ResultsHBV copy numbers,PCT,CRP,lymphocytes and mononuclear cells showed no significant difference between primary hepatocellular carcinoma and decompensated cirrhosis group;however,IL-6 level was significantly higher in decompensated liver cirrhosis than in hepatocellular carcinoma,as opposed to the absolute number of neutrophils.ConclusionIL-6 increase may be related to final outcome of HBV infection,dynamic monitoring IL-6 is helpful to evaluate the prognosis of HBV infection.

C reactive prote;interleukin-6;procalcitonin;HBV infection;prognosis

国家自然科学基金资助项目(81201336)；海南省三亚市医疗卫生科技创新项目(2015YW21)。

王宇，男，医师，主要从事肿瘤诊断与治疗研究。△

，E-mail：tianliyuan_1981@163.com。

10.3969/j.issn.1673-4130.2016.18.003

A

1673-4130(2016)18-2511-03

2016-04-06

2016-06-13)