新兴肿瘤标志物及其临床应用的研究进展

申绯翡 综述，李姣锋，吕会茹，王玉霞，郜乐乐，马雷雷审校

(1.洛阳职业技术学院，河南洛阳 471000；2.北京中医药大学东直门医院 100700)



·综 述·

新兴肿瘤标志物及其临床应用的研究进展

申绯翡1综述，李姣锋1，吕会茹1，王玉霞1，郜乐乐1，马雷雷2△审校

(1.洛阳职业技术学院，河南洛阳 471000；2.北京中医药大学东直门医院 100700)

肿瘤标志物； 临床应用； 诊断

根据最新数据显示，我国2015年癌症新发病例数及病死例数分别为429.2万例和281.4万例[1]。治疗癌症所花费的医疗支出给家庭和社会造成沉重的公共卫生负担。中国人确诊癌症时，往往病情已进展至中晚期，预后均较差，生存期较短。因此，癌症的早期诊断和早期治疗对提高临床治疗疗效及降低癌症病死率非常重要。目前实验室多用肿瘤标志物检测，以期能更早发现和诊断。近年来，随着对肿瘤的研究及检测手段的提高，更多的新兴肿瘤标志物被应用于临床，提高了肿瘤诊断的准确性。现对该研究进展综述如下。

1 肾癌标志物

肾癌属于较沉默且预后较差的一种泌尿系统癌症，由于缺乏早期检测手段，大约80%的肾癌患者多数是在腹部影像学检查时偶然发现。肾癌病理类型中，透明细胞癌和乳突状癌占了90%。新近研究发现，水通道蛋白-1 (AQP-1)和PLIN2可作为早期诊断肾脏透明细胞癌和乳突状细胞癌的肿瘤标志物[2-6]。AQP-1存在于细胞膜上的一种内在膜蛋白，是对水专一的通道蛋白，是体内自由水快速跨生物膜转运进出细胞的主要途径。现已明确AQP-1主要存在于肾脏肾小管细胞，参与肾脏对水重吸收及浓缩尿液等功能，对于维持机体水平衡起着至关重要的作用。脂滴包被蛋白(perilipin)包被在脂肪细胞和甾体生成细胞脂滴表面。主要参与人体内脂肪分解的病理生理过程。有研究者研究AQP-1和PLIN2在肾细胞癌患者中的表达，720例患者进行CT筛查，分为80例正常对照组及19例肾细胞癌患者组，通过ELISA方法和Western-blot检测患者尿液AQP-1和PLIN2蛋白水平，提示肾细胞癌患者组尿液内2种蛋白比正常对照组高出12倍，AQP-1和PLIN2蛋白的ROC曲线下面积大于或等于0.92，诊断肾细胞癌的敏感性大于或等于85%，特异性大于或等于87%[2]。另一项研究对比健康者、肾癌、泌尿系感染、糖尿病肾病及肾小球肾炎尿液AQP-1和PLIN2的蛋白水平，与健康者比较，肾癌患者AQP-1蛋白平均高出23倍，PLIN2蛋白高出4倍，与其他肾脏病患者比较，AQP-1蛋白高出11～23倍，PLIN2蛋白高出17～25倍，且当肾脏肿瘤切除后，两者较基线下降83%～84%，统计结果表明，2种蛋白水平与肿瘤大小呈线性相关，而与肿瘤的分级无关[3]。目前关于AQP-1和PLIN2是否可以监测肿瘤的复发仍无相关研究报道。但上述研究提示，AQP-1和PLIN2作为早期非侵入性诊断肾细胞癌肿瘤标志物具有重要的临床价值，可作为常规筛查肾癌的一种检测手段。

2 非小细胞肺癌标志物

非小细胞肺癌(NSCLC)约占肺癌总数的80%。NSCLC主要包括腺癌、鳞状细胞癌即肺鳞癌、大细胞未分化癌3类，传统放化疗敏感性较差，预后不良。早期发现和诊断可以通过手术切除治疗。目前认为Cyfra21-1是NSCLC的首选标志物，对诊断和预测NSCLC的治疗预后都具有重要价值。

Cyfra21-1是细胞角质蛋白19的片段物质，CK-19广泛分布在正常组织表面,如支气管树、肺泡的层状或鳞状上皮细胞胞质中，当上皮细胞恶化时，激活的蛋白酶加速细胞降解,使大量细胞角蛋白片段释放入血,其可溶性片段可与2株单克隆抗体(KS19.1和BM19.21)特异性结合,故称为Cyfra21-1[7]。

Cyfra21-1在NSCLC早期即可升高，在疾病晚期升高更加明显，且高水平Cyfra21-1是NSCLC预后不良的独立预测指标[8-11]。Fiala等[10]对114例晚期NSCLC患者采取厄洛替尼治疗，同时使用肿瘤标志物评价治疗效果，研究者评估治疗前患者血清细胞角蛋白标志物(Cyfra21-1)水平，结果显示，细胞角蛋白-19片段水平较高的患者，中位无进展生存期和总体生存期分别为1.9个月和6.1个月，而低水平患者分别为3.4个月和23.8个月。提示NSCLC患者接受治疗前，如果患者体内Cyfra21-1水平较高，那么其治疗预后较差。另一项研究进行格拉斯哥预后评分(GPS)与NSCLC晚期患者血清Cyfra21-1水平的关系，结果证实，GPS得分与血清Cyfra21-1水平呈正比，且能够预测患者生存预后，两者结合能更好地对NSCLC晚期患者进行预后评估[11]。一篇纳入1 990例NSCLC患者的Meta分析结果表明，Cyfra21-1与CEA联合检测可提高诊断NSCLC的准确性，且高水平Cyfra21-1和CEA提示预后较差[12]。众多研究显示，Cyfra21-1诊断和预测NSCLC的治疗预后都具有重要价值，且联合多种肿瘤标志物检测可进一步提高诊断的敏感性和准确性[13]。

3 原发性肝癌标志物

既往诊断肝癌的指标主要为甲胎蛋白(AFP)，但AFP在30%～40%的患者中呈阴性结果，且影响因素较多[1]。近年来国内外学者报道AFU (alpha-L-fucosidase)对原发性肝癌，特别是对AFP阴性和(或)水平较低的原发性肝癌具有较大的诊断价值[14-18]。AFU广泛存在于所有哺乳动物细胞溶酶体内催化糖苷键水解的酸性水解酶，分类名为α-L岩藻糖苷岩藻糖水解酶，参与含岩藻糖的各种糖脂和糖蛋白等生物大分子的分解代谢， AFU在人体内呈多形性，有3个类型同工酶，包括α-L-岩藻糖苷酶、β-D-岩藻糖苷酶、1，2-α-L-岩藻糖苷酶，分别水解不同形式糖苷键的非还原末端的L-岩藻糖残基。目前发现当肝脏癌变伴随大量肿瘤蛋白质合成，导致AFU 合成增加并分泌进入血液，因此检测AFU对早期发现原发性肝癌具有重要的临床意义。赵亚静等[15]对 70 例原发性肝癌患者、72例肝外恶性肿瘤患者、75例肝脏良性病变患者和90例体检健康者，分别检测血清AFU 和AFP 水平对原发性肝癌的诊断价值，结果发现AFU和AFP的敏感性分别为77.5%和69.2%，特异性分别为87.2% 和96.7%，两者联合检测的敏感性和特异性分别为92.4%和83.1%。有研究报道AFU对诊断原发性肝癌具有较好的敏感性和特异性，AFU可作为AFP的良好补充指标[19]。Wang等[20]对699例原发性肝癌患者分析AFU与预后的关系，结果显示，术前AFU水平是术后整体生存率的独立预测因子(P<0.008；HR：2.333；95%CI：1.249～4.369)，且AFU>35 U/L应作为判断临床预后的临界值，术前AFU>35 U/L与AFU≤35 U/L比较，无瘤生存率和整体生存率较低。同时AFU>35 U/L的预测意义也同样适用于AFP≤400 ng/mL的患者。

4 头颈部鳞状细胞癌标志物

头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)进入晚期或转移后平均生存率大约6～12个月，早期诊断较困难。近年来研究发现中介体复合物(Mediator Complex)似乎有望成为HNSCC的特异性标志物。中介体复合物是一个高度保守的多蛋白质组成的复合物,是RNA聚合酶Ⅱ转录装置中的一个重要辅助因子,是介于转录因子与RNA聚合酶Ⅱ之间传递信息的桥梁，是基础转录的重要组成部分，直接参与特定基因表达调控。中介体复合物包含33个亚基,可分为4个模块：头、中、尾、激酶模块。其中MED15是中介体复合物的尾部亚基。最近研究报道，癌细胞基因改变、异常表达谱和不同亚基活动，与恶性肿瘤细胞活动相关[21]。尾部亚基MED15被认为是HNSCC的敏感标志物[22-24]。MED15在HNSCC内高表达，尤其是具有侵袭性表型的复发性肿瘤表达更高。体外试验表明，MED15可促进癌细胞恶性增殖及调节TGF-β活动[23]。复发的肿瘤组织内MED15的高表达与高病死率相关，因此MED15可作为HNSCC复发和预后的标志物及潜在的治疗靶点。另一项研究表明，113例原发性HNSCC组织、30例复发性HNSCC组织、85例淋巴结转移及20例正常鳞状上皮组织进行对比分析，35%的原发性HNSCC组织、30%的淋巴结转移及70%的复发性HNSCC组织中发现MED15过表达，而正常鳞状上皮组织中没有或者表达较低[24]。研究者还发现HNSCC复发的患者组织内MED15表达较高，病死率升高，且更多伴有口腔及咽喉部肿瘤。MED15与癌细胞增殖有关，敲除MED15基因可降低细胞的增殖及迁移。

5 膀胱癌标志物

据估计，2015年我国新发膀胱癌病例数为80.5/100 000[1]。目前临床主要依靠膀胱镜检查和尿细胞学检查诊断膀胱癌，但费用昂贵且肿瘤敏感性较低。核基质蛋白(NMP) 有望成为新的膀胱癌肿瘤标志物而应用于临床。NMP是细胞核内的三维网状结构蛋白，主要作用是维持细胞核的结构和功能，同时参与细胞核内DNA 复制、转录、RNA合成及基因表达，NMP具有较强的组织器官特异性。NMP22是NMP的一种，主要存在于尿路及膀胱上皮细胞中。NMP22是细胞核有丝分裂器蛋白的亚单位，主要协调细胞核有丝分裂时准确的分配染色体。当上皮细胞恶性增殖时，核有丝分裂器蛋白合成激增，NMP22 在细胞凋亡后，以可溶性形式存在于尿液中，因此NMP22主要用于筛查和诊断膀胱癌。目前研究认为NMP22对膀胱癌诊断具有较好的敏感性和特异性。有学者研究报道62例膀胱癌患者的随访发现，12例复发患者中，尿NMP22检测敏感性高达91.7%[25]。NMP22也可用于评估膀胱癌的分期和分级[26]。毕长富等[27]报道尿 NMP22的敏感性随病变分期、分级升高而增加。NMP22对中国人膀胱癌诊断价值的结果表明，与膀胱肿瘤抗原(BTA stat)比较，NMP22的敏感性和特异性均稍高[28]。Todenhfer等[29]对114例非肌层浸润性膀胱癌且无复发证据的患者进行长达24个月的临床随访，发现NMP22阳性患者肿瘤复发率为43.8%，阴性肿瘤复发率为16.7%。当尿液肿瘤细胞学检测呈阴性，NMP22检测阳性与短时间肿瘤复发高度相关。NMP22检测应注意泌尿系感染、良性前列腺增生可能会导致假阳性[30]。

6 结 语

肿瘤仍是目前全世界导致病死的主要原因，也是目前研究的热点和难点。肿瘤最好的治疗方法就是早期发现、早期诊断，才能给治疗留下充足的时间保证。肿瘤标志物的应用极大提高了临床对肿瘤的早期诊断，且随着研究的进一步深入，可能会有更多新的、更加特异性的肿瘤标志物被发现。但肿瘤标志物毕竟只是一项实验室检查，不能将该指标的异常与肿瘤划等号，同时在现有基础上开展更多的联合标志物检测可能会提高肿瘤诊断的准确性。

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10.3969/j.issn.1673-4130.2016.20.026

A

1673-4130(2016)20-2870-04

2016-02-18

2016-04-13)

△通讯作者，E-mail:maleilei0606@126.com。