紫杉醇联合洛铂新辅助化疗治疗局部晚期宫颈癌的疗效及其对患者血清DcR3及Survivin的影响

张印星，潘春燕，陈小刚

(黄石市中心医院湖北省理工学院附属医院妇产科，湖北 黄石 435000)

紫杉醇联合洛铂新辅助化疗治疗局部晚期宫颈癌的疗效及其对患者血清DcR3及Survivin的影响

张印星，潘春燕，陈小刚

(黄石市中心医院湖北省理工学院附属医院妇产科，湖北 黄石 435000)

目的 观察紫杉醇联合洛铂新辅助化疗治疗局部晚期宫颈癌的疗效，探讨其对患者血清诱捕受体3 (DcR3)及凋亡抑制基因(Survivin)水平的影响。方法选择2014年8月1日至2015年8月1日我院妇产科行子宫切除手术的局部晚期宫颈癌患者78例，按照随机数表法将其分为观察组和对照组各39例。对照组患者直接进行常规的子宫全切除手术治疗，观察组患者术前先进行两个疗程(连续四周)的紫杉醇联合洛铂新辅助化疗，再进行子宫全切除手术。术前检测两组患者的病理情况，术后1个月检测两组患者体内血清中DcR3和Survivin水平，比较两组患者的临床疗效以及消化道、骨髓抑制等不良反应情况。结果治疗前，两组患者血清DcR3和Survivin水平比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，治疗后，观察组患者的DcR3和Survivin水平分别为(69.75±11.87)pg/mL和(76.26±14.26)ng/mL，均明显低于对照组的(79.52±14.35)pg/mL和(87.32±15.17)ng/mL，差异均有统计学意义(P＜0.05)；观察组患者的总有效率为82.05%(32/39)，高于对照组的71.79%(28/39)，但差异无统计学意义(P＞0.05)；观察组患者的消化道反应Ⅰ级和骨髓抑制Ⅰ级发生率分别为51.28%(20/39)和15.38%(6/39)，均高于对照组的30.77%和2.56%，差异均有统计学意义(P＜0.05)。结论局部晚期宫颈癌患者术前给予2～3个疗程的紫杉醇联合洛铂新辅助化疗有助于降低患者血清中的DcR3和Survivin水平，临床疗效显著。

宫颈癌；紫杉醇；洛铂；血清诱捕受体3；凋亡抑制基因

临床上宫颈癌是仅次于乳腺癌的常见恶性肿瘤，发病初期不易察觉，导致诊断治疗不及时，增加了后期治疗难度[1]。目前，局部晚期宫颈癌的临床治疗多采用子宫全切除，整体治疗效果尚可，但术后肿瘤易复发，易发生腹腔等其他部位扩散转移[2]。资料显示，在术前进行新辅助化疗可缩小肿瘤体积，以提高患者肿瘤组织的切除率，降低癌细胞的扩散和转移等[3-4]。本研究主要分析了两组患者治疗前后的血清诱捕受体3 (DcR3)和凋亡抑制基因(Survivin)水平变化，并观察紫杉醇联合洛铂新辅助化疗对局部晚期宫颈癌的临床治疗效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2014年8月1日至2015年8月1日本院行子宫切除手术的局部晚期宫颈癌患者78例，按照随机数表法将其分为观察组和对照组各39例。观察组患者年龄28～65岁，平均年龄(38.2±3.4)岁；体质量指数(32.13±1.89)kg/m2；FIGO分期中Ⅰb2和Ⅱa期分别为18例和21例；病理类型：鳞癌32例，腺癌7例；病理分级：Ⅰ期9例、Ⅱ期20例、Ⅲ期和Ⅳ期10例。对照组患者年龄26～68岁，平均年龄(39.6±3.5)岁；体质量指数(31.63±1.82)kg/m2；FIGO分期中Ⅰb2和Ⅱa期分别为19例和20例；病理类型：鳞癌30例，腺癌9例；病理分级：Ⅰ期10例、Ⅱ期18例、Ⅲ期和Ⅳ期11例。纳入标准：(1)均经过临床病理及相关检查确诊患有局部晚期宫颈癌；(2)均符合世界卫生组织对于局部晚期宫颈癌的诊断标准；(3)均未患有严重的脏器性疾病。排除标准：(1)均排除患有其他恶性肿瘤；(2)癌细胞均未发生明显转移；(3)均排除对本次研究中所使用的所有试剂和药物有过敏者。所有患者都签署知情同意书。两组患者的年龄、体重指数和病理类型、分级等临床情况比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性，见表1。

表1 两组患者的临床资料比较[例（%）]

1.2 治疗方法 对照组在术前不进行任何化疗治疗，行常规子宫全切术。观察组患者在进行手术前，先给予紫杉醇联合洛铂新辅助化疗治疗。即观察组在手术前给予静脉注射紫杉醇120 mg/m2(生产厂家：海南全星制药有限公司，规格：30 mg/m2，生产批号：20120315)，然后静脉注射50 mg/m2的洛铂注射液(生产厂家：湖南长安国际制药有限公司，规格：5 mL，生产批号：20120518)。两周为一个疗程，给予这两种注射液联合辅助化疗治疗两个疗程后，观察组再进行子宫全切除手术。

1.3 检测方法 在化疗前与子宫全切术后1个月采集两组患者的清晨空腹情况下的静脉血3～6 mL，平均分成两份置于干燥的试管中在室温下静置10 min，再用离心机进行离心处理(3 000 r/min，5 min)，将分离出的血清置于-50℃的冰箱中保存待查。血清DcR3水平采用酶联免疫吸附法进行检测，试剂盒由上海卡迈舒(Kmaels)科技实业有限公司提供，血清Survivin水平则用免疫印迹法进行检测，试剂盒由上海前尘生物科技有限公司提供。二者的采集和检测操作均严格按照试剂说明进行。

1.4 观察指标 在化疗前与子宫全切术后1个月后行病理活检明确手术效果，并检测体内血清中DcR3和Survivin水平变化，比较两组患者的临床疗效以及消化道、骨髓抑制等不良反应情况。

1.5 疗效及不良反应评定标准

1.5.1 疗效评价标准 (1)完全缓解(complete remission，CR)：术后患者所有病灶全部消失，肿瘤标记较之前明显下降，逐渐恢复至正常，且此阶段至少维持一个月以上；(2)病情得到部分缓解(partial remission，PR)：术后患者的病灶基本消失，但也有极少部分病灶的存在，肿瘤标记稍有降低，且此阶段至少维持一个月以上；(3)病情稳定(stable condition，SD)：术后患者的病灶少部分消失，肿瘤标记稍微降低，病情得到控制，未有发展恶化的趋势；(4)病情发展严重(progression disease，PD)：术后患者的病灶没有消失，肿瘤标记呈现增多的趋势，病情恶化。

1.5.2 不良反应评估标准[5]按照世界卫生组织抗癌药物急性和亚急性毒性反应分度标准，将术后不良反应分为消化道反应和骨髓抑制反应，分别分为0～Ⅳ级。

1.6 统计学方法 应用SPSS18.0统计软件行数据分析，DcR3和Survivin水平等以均数±标准差(±s)表示，组间比较采用t检验，计数资料则采用χ2检验，临床疗效比较采用秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者血清中DcR3和Survivin水平比较 治疗前，两组患者血清DcR3和Survivin水平比较差异均无统计学意义(P＞0.05)。治疗后，两组患者的血清DcR3和Survivin水平较治疗前均明显降低(P＜0.05)，且观察组患者的DcR3和Survivin水平均低于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表2。

2.2 两组患者的临床疗效比较 观察组的总有效率为82.05%，高于对照组的71.79%，但差异无统计学意义(P＞0.05)，见表3。

2.3 两组患者的不良反应比较 观察组消化道反应Ⅰ级和骨髓抑制Ⅰ级的发生率分别为51.28%和15.38%，均高于对照组的30.77%和2.56%，差异均有统计学意义(P＜0.05)，但消化道反应和骨髓抑制的Ⅱ级和Ⅲ级的不良反应的比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，见表4。

表2 两组患者的DcR3和Survivin水平比较(±s)

表2 两组患者的DcR3和Survivin水平比较(±s)

注：治疗前与治疗后相比较差异有统计学意义，aP＜0.05。

组别 例数t值P值t值P值观察组对照组t值P值39 39 DcR3(pg/mL)治疗前136.73±18.39 138.83±19.82 0.485 0 0.629 0治疗后69.75±11.87a79.52±14.35a2.249 6 0.030 9 19.110 4 15.136 9＜0.000 1＜0.000 1 Survivin(ng/mL)治疗前143.52±19.34 142.81±18.78 0.164 5 0.869 8治疗后76.26±14.26a87.32±15.17a2.125 0 0.040 7 17.480 6 14.354 3＜0.000 1＜0.000 1

表3 两组患者的临床疗效比较[例（%）]

表4 两组患者的不良反应比较[例（%）]

3 讨 论

宫颈癌是一种威胁着女性身心健康的恶性肿瘤，其发病率仅次于乳腺癌[6-7]。近年来，宫颈癌呈现出年轻化的趋势。宫颈瘤在初期不易察觉，导致临床治疗难度增加，提高晚期宫颈癌手术效果是治疗宫颈癌得研究热点。目前在临床治疗中常见的手段是进行子宫全切除手术，但术后效果一般。部分子宫全切患者术后仍有残余病灶存在，肿瘤易扩散转移至其他脏器[8]。相关研究显示，在术前进行一定时间的新辅助化疗，可明显提高肿瘤的切除率，降低癌细胞转移的风险[9-10]。本文将研究紫杉醇联合洛铂作为一种新辅助化疗手段，对晚期宫颈癌进行治疗，监测并分析患者血清中DcR3和Survivin水平变化，研究紫杉醇联合洛铂辅助化疗在提高宫颈癌手术效果中发挥的作用。

DcR3可以反映肿瘤细胞的凋亡状态，Survivin是一种可以抑制正常细胞凋亡的基因。在以往研究中发现，这两种因子与宫颈癌病情的发展程度呈正相关。当宫颈癌肿瘤细胞及组织得到有效控制时，这两种因子表达水平均呈现出下降趋势[11-12]。目前，虽然这两个指标之间的关系及互相作用机制尚未分析清楚，但临床已可通过这两个指标的变化客观地评价患者的病情及临床疗效[13-14]。本研究结果显示，不同的治疗方案治疗后血清中的DcR3和Survivin水平存在差异，术前接受紫杉醇联合洛铂新辅助化疗的患者的指标水平均明显低于直接进行常规切除治疗手术患者指标水平。术前进行新辅助化疗手段，能够更加有效地降低DcR3和Survivin水平，从而提高术后的肿瘤的切除率，降低转移率。充分证明DcR3和Survivin水平的降低能够提高患者的临床疗效这一观点，与相关文献中术前辅助化疗提高整体手术效果的结论一致[15-16]。

本研究还发现，术前进行化疗的患者总有效率为82.05%，而常规治疗患者的总有效率仅为71.79%，前者更高。紫杉醇联合洛铂新辅助化疗在根除病灶，降低肿瘤转移，控制病情方面优势更明显。常规的治疗方法没有化疗的辅助，病灶的控制效果不佳，其DcR3和Survivin水平也没有明显改善。此外，由于化疗伴有很强的副作用，治疗效果明显的同时，也容易出现不良反应，尤其是消化道和骨髓抑制反应。统计发现，接受术前新辅助化疗的患者出现的不良反应的例数均高于直接进行手术的患者，主要以Ⅰ级不良反应为主，通过止吐、升白细胞、加强营养等对症支持治疗后均有明显改善，且不影响后期治疗。

总之，局部晚期宫颈癌患者术前给予2～3个疗程的紫杉醇联合洛铂新辅助化疗，有助于降低患者血清中的DcR3和Survivin水平，临床疗效显著。术前化疗对于消除病灶，降低肿瘤转移和稳定患者的病情，起着重要的作用。但由于化疗存在着巨大的副作用，在今后新药或者新辅助治疗的研究中，应加强对治疗的安全性的重视程度，尽可能在达到显著临床疗效的同时，还能有效地控制术后不良反应的发生率。

[1]全秀琴,何慧仪,林悦欢,等.洛铂联合紫杉醇治疗局部晚期宫颈癌的临床研究[J].广东药学院学报,2013,29(6):668-671.

[2]刘芳,段钊.宫颈癌患者血清DcR3及Survivin水平及临床意义[J].昆明医科大学学报,2015,36(3):117-119.

[3]Wang JQ,Wang T,Shi F,et al.A randomized controlled trial comparing clinical outcomes and toxicity of lobaplatin-versus cisplatin-based concurrent chemotherapy plus radiotherapy and high-dose-rate brachytherapy for FIGO StageⅡandⅢcervical cancer[J].Asian Pac J Cancer Prev,2015,16(14):5957-5961.

[4]俞斐,崔冉,朱方,等.白蛋白结合型紫杉醇联合洛铂与顺铂治疗晚期非小细胞肺癌临床疗效比较[J].药学与临床研究,2014,22(6): 536-538.

[5]王凤杰,王科坤,陈显兵,等.宫颈癌组织中DCR3表达与外周血T细胞亚群的相关性研究[J].免疫学杂志,2015,31(3):246-249.

[6]Kim SN,Lee WM,Park KS,et al.The effect of Lactobacillus casei extract on cervical cancer cell lines[J].Contemp Oncol(Pozn),2015, 19(4):306-312.

[7]张晶,王宇娟,霍俊玲,等.宫颈癌组织中Survivin的表达及临床意义的系统评价[J].中国循证医学杂志,2014,14(2):216-224.

[8]Musaev A,Guzel AB,Khatib G,et al.Assessment of primary radical hysterectomy and neoadjuvant chemotherapy followed by radical hysterectomy in stage IB2,IIA bulky cervical cancer[J].Eur J Gynaecol Oncol,2015,36(5):579-584.

[9]叶冬云.紫杉醇联合顺铂新辅助化疗治疗局部晚期宫颈癌的疗效观察[J].临床和实验医学杂志,2014,13(7):557-559.

[10]刘少晓,程晓燕,郑红枫,等.紫杉醇联合顺铂新辅助治疗局部晚期宫颈癌的临床疗效及安全性评价[J].中国临床药理学杂志,2015, 31(6):432-434.

[11]Symonds RP,Gourley C,Davidson S,et al.Cediranib combined with carboplatin and paclitaxel in patients with metastatic or recurrent cervical cancer(CIRCCa):a randomised,double-blind,placebo-controlled phase 2 trial[J].Lancet Oncol,2015,16(15):1515-1524.

[12]丁玉梅,马丽丽,窦洪涛,等.人宫颈癌组织中survivin的表达与临床分析[J].中国医学创新,2014,11(6):36-39.

[13]房玮,王明遒,吴红卫.洛铂联合紫杉醇方案治疗卵巢癌疗效观察[J].中国冶金工业医学杂志,2012,29(2):211-212.

[14]Fratz EJ,Hunter GA,Ferreira GC.Expression of murine 5-aminolevulinate synthase variants causes protoporphyrin IX accumulation and light-induced mammalian cell death[J].PLoS One,2014,9(4): e93078.

[15]邢艳,吴玉梅.紫杉醇联合铂类新辅助化疗治疗局部晚期宫颈癌的临床研究[J].中国医药导报,2015,12(29):17-22.

[16]崔月龙,王博,张建华,等.宫颈癌根治术后同步放化疗与放疗序贯化疗效果对比分析[J].转化医学电子杂志,2015,2(9):58-59.

Clinical efficacy of paclitaxel plus neoadjuvant chemotherapy with lobaplatin in the treatment of patients of locally advanced cervical cancer and its impact on serum DcR3 and Survivin.

ZHANG Yin-xing,PAN Chun-yan, CHEN Xiao-gang.Department of Obstetrics and Gynecology,Huangshi Central Hospital(Affiliated Hospital of Hubei Polytechnic University),Huangshi 435000,Hubei,CHINA

ObjectiveTo observe the clinical efficacy of paclitaxel plus neoadjuvant chemotherapy with lobaplatin in patients with locally advanced cervical cancer,and to analyze its impact on serum decoy receptor 3(DcR3)and apoptosis-suppressing gene Survivin level.MethodsSeventy-eight patients of locally advanced cervical cancer undergoing hysterectomy in Department of Obstetrics and Gynecology in our hospital from August 1st,2014 to August 1st, 2015 were chosen and randomly divided into the observation group and the control group according to random number table,with 39 patients in each group.The control group was treated with routine total hysterectomy directly,and the observation group was treated with paclitaxel plus neoadjuvant chemotherapy with lobaplatin for two courses(four consecutive weeks)before total hysterectomy.Pathological indexes were detected in patients before surgery,and DcR3 and Survivin levels in the two groups of patients were detected 1 month after surgery.The clinical efficacy,and incidence of gastro-intestinal adverse reactions,bone marrow suppression were compared between the two groups.ResultsBefore treatment, serum DcR3 and Survivin levels had no statistically significant difference between the two groups(P＞0.05).After treatment,serum DcR3 and Survivin levels in the observation group were significantly lower than those in the control group ((69.75±11.87)pg/ml vs(79.52±14.35)pg/mL,(76.26±14.26)ng/mL vs(87.32±15.17)ng/mL,P＜0.05).The total effective rate of the observation group was 82.05%(32/39),which was slightly higher than 71.79%(28/39)in the control group,with no statistically significant difference(P＞0.05).The incidence of gradeⅠgastrointestinal reactions and gradeⅠbone marrow suppression was higher in the observation group than the control group(51.28%(20/39)vs 30.77%,15.38%(6/39)vs 2.56%,P＜0.05).ConclusionTwo to three cycles of paclitaxel plus neoadjuvant chemotherapy with lobaplatin before operation in patients with locally advanced cervical cancer will help to reduce serum levels of DcR3 and Survivin,and improve the clinical effect.

Cervical cancer;Paclitaxel;Lobaplatin;Serum decoy receptor 3(DcR3);Survivin

R737.33

A

1003—6350（2016）18—2948—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.18.009

2016-01-23)

湖北省重点实验室2014年度开放基金（编号：SB201405）

潘春燕。E-mail：zhangyinxing1981@163.com