瑞舒伐他汀联合格列本脲治疗2型糖尿病伴冠脉病变对患者胰岛细胞功能、斑块稳定性及炎症因子的影响

2016-03-10 07:54张院李源
海南医学 2016年24期
关键词:瑞舒伐胰岛冠脉

张院,李源

(西安市北方医院老年病科1、检验科2,陕西 西安 710043)

瑞舒伐他汀联合格列本脲治疗2型糖尿病伴冠脉病变对患者胰岛细胞功能、斑块稳定性及炎症因子的影响

张院1,李源2

(西安市北方医院老年病科1、检验科2,陕西 西安 710043)

目的 探讨瑞舒伐他汀联合格列本脲治疗2型糖尿病(T2DM)伴冠脉病变对患者胰岛细胞功能、斑块稳定性及炎症因子的影响。方法将西安市北方医院老年病科2013年9月至2015年9月期间收治的96例T2DM伴冠脉病变患者以随机数表法分为观察组和对照组,每组48例。给予观察组瑞舒伐他汀联合格列本脲治疗,给予对照组阿托伐他汀联合格列本脲治疗,两组均连续治疗90 d。比较两组患者治疗前后的血糖、血脂指标[空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hFPG)、甘油三酯(TG)]、胰岛细胞功能指标[空腹胰岛素(FINS)、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、胰岛β细胞功能(HOMA-βF)]、斑块稳定性生物学指标[同型半胱氨酸(Hcy)、血浆粘附分子1(VCAM1)、基质金属蛋白酶-9 (MMP-9)]及血清炎症因子指标[C反应蛋白(CRP)、肿瘤坏死因子(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)、可溶性细胞间粘附分子-1(slCAM-1)],通过冠脉狭窄程度(Gensini)积分评估治疗效果,并观察治疗期间不良反应发生情况。结果两组患者治疗前后的血糖和血脂指标、胰岛细胞功能指标、斑块稳定性生物学指标及血清炎症因子指标水平比较差异均有显著统计学意义(P<0.01);与对照组比较,观察组患者治疗后FPG[(4.37±1.32)mmol/L]、2 hFPG[(7.34±1.40)mmol/L]、TG [(1.34±1.23)mmol/L]明显较低,FINS[(10.03±2.39)mU/L]、HOMA-βF(5.66±0.86)明显较高,HOMA-IR(2.15±1.00)明显较低,Hcy[(11.26±2.64)ng/mL]、VCAM1[(1.71±0.23)nmol/mL]、MMP-9[(1.80±0.21)ng/mL]均明显降低,CRP [(2.44±1.12)mg/L]、TNF-α[(57.43±10.92)ng/L]、IL-6[(61.28±21.22)ng/mL]、slCAM-1[(162.71±43.72)µg/L]均显著降低,差异均有统计学意义(P<0.05或0.01);两组患者治疗后的Gensini积分均较治疗前显著降低,治疗后观察组的Gensini积分为(19.11±5.22)分,较对照组的(24.49±8.13)分显著降低,差异均有显著统计学意义(P<0.01);两组患者的不良反应率比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论瑞舒伐他汀联合格列本脲可有效改善T2DM伴冠脉病变患者胰岛细胞功能、斑块稳定性、炎症因子的相关指标水平,可显著降低冠脉病变程度,且安全可靠。

瑞舒伐他汀;2型糖尿病;冠脉病变;胰岛细胞功能;斑块稳定;炎症因子

近些年来,随着我国社会经济的发展与人们生活水平的提高,2型糖尿病(T2DM)发病率及患病率呈迅速上升的趋势。冠心病是T2DM患者最常见的并发症之一,其病变基础为动脉粥样硬化,相关数据表明DM患者发生冠心病的危险性是非DM患者的2~4倍[1],故T2DM是冠心病发病重要的独立危险因素之一。同时,从病理学角度分析,无论T2DM患者有无冠脉病变,两者病理大致相同,均有动脉狭窄表现,但有冠脉病变的患者受影响的冠脉血管病变数目更多,故其发生肌梗死事件的风险更高[2-3]。T2DM伴冠脉病变的药物治疗一直是临床研究的热点之一。本研究旨在分析瑞舒伐他汀与阿托伐他汀分别联合格列本脲治疗T2DM伴冠脉病变患者的临床效果,以期为临床治疗T2DM伴冠脉病变患者提供参考或理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2013年9月至2015年9月期间在我院就诊的T2DM伴冠脉病变患者96例,其中男性54例,女性42例,年龄48~75岁,平均(59.91±8.74)岁。所有患者均符合WHO糖尿病诊断标准[4],且经B超动脉斑块或冠状动脉造影检查发生冠脉病变。排除标准:心肌炎、心内膜炎、恶性肿瘤及甲状腺疾病;合并肝肾功能不全、严重电解质紊乱,治疗前3个月内发生外伤、感染及风湿、类风湿等自身免疫性疾病;对本研究药物过敏。将入选患者随机数表法将患者随机分为观察组和对照组,每组48例,观察组中男性26例,女性22例;年龄48~72岁,平均(57.69±9.43)岁;体质量49~78 kg,平均(64.35±3.12)kg;T2DM病程(6.35±2.36)年;冠脉单支病变22例、多病变26例;有吸烟史18例,合并高血压13例。对照组中男性28例,女性20例;年龄49~75岁,平均(60.04±7.67)岁;体质量50~78 kg,平均(64.78±4.03)kg;T2DM病程(5.69±3.47)年;冠脉单支病变25例、多病变23例;有吸烟史15例,合并高血压13例。两组患者的性别、年龄、体重、T2DM病程、冠脉病变支数、吸烟史、合并高血压等基线资料比较差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究获得我院医学伦理委员会批准,患者及其家属知情同意。

1.2 治疗方法 两组均给予包括肠溶阿司匹林片、低分子肝素、硝酸酯类等常规治疗。观察组患者口服瑞舒伐他汀钙分散片(国药准字H20120099,鲁南贝特制药有限公司,规格20 mg)40 mg/次,1次/d+格列本脲片(国药准字H11021381,北京海德润制药有限公司,规格2.5 mg)2.5 mg/次,3次/d;对照组患者口服阿托伐他汀钙片(国药准字H20051407,辉瑞制药有限公司,规格10 mg)+格列本脲片,剂量均同观察组。两组患者均连续治疗90 d;治疗期间若出现病情加重、严重肝肾损害或肌酶升高等,立即进行对症干预。

1.3 观察指标 (1)血糖、血脂指标水平:治疗前后抽取患者静脉血采用全自动生化分析仪检测FPG、2hFPG、TG水平;(2)胰岛细胞功能:于治疗前后行75 g口服葡萄糖耐量试验(OGTT),然后采集静脉血检测空腹血糖(FBG)与空腹胰岛素(FINS)水平,胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)=(FBG×FINS)/22.5;胰岛β细胞功能(HOMA-βF)=20×FINS/(FBG-3.5);(3)斑块稳定性:采取患者空腹静脉血3 mL,以3 000 r/min分离血清,-40℃冰箱保存,采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测同型半胱氨酸(Hcy)、血浆粘附分子1(VCAM1)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)水平;(4)炎症因子:同(2)操作步骤检测血清C反应蛋白(CRP)、、肿瘤坏死因子(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)、可溶性细胞间粘附分子-1(slCAM-1)水平,具体操作参考说明书,相关试剂盒均产自武汉博士德生物工程有限公司;(5)Gensini积分[5]:对各支冠状动脉狭窄程度进行定量评比,不同节段再乘以相应系数,最终积分为各支积分之和。(6)不良反应:观察两组治疗期间有无发生相关不良发应。

1.4 统计学方法 应用SPSS19.0统计学软件进行数据分析,计数资料采取率(%)表示,组间比较采用χ2检验,计量资料以均数±标准差(±s)表示,组间比较采用t检验,以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的血糖和血脂指标水平比较 两组患者治疗前后的FPG、2 hFPG、TG水平比较差异均有显著统计学意义(P<0.01);与对照组比较,观察组患者的FPG、2 hFPG、TG明显较低,差异均有统计学意义(P<0.05),见表1。

表1 两组患者的血糖和血脂指标水平比较(±s)

表1 两组患者的血糖和血脂指标水平比较(±s)

注:与治疗前比较,aP<0.01。

组别治疗后1.34±1.23a1.87±1.10a2.22 0.029观察组(n=48)对照组(n=48) t值P值FPG(mmol/L) 2 hFPG(mmol/L) TG(mmol/L)治疗前8.52±0.98 8.46±0.34 0.40 0.690治疗后4.37±1.32a5.48±1.90a3.32 0.001治疗前14.80±1.87 14.58±2.26 0.52 0.605治疗后7.34±1.40a8.29±2.19a2.53 0.013治疗前2.42±0.96 2.35±0.53 0.44 0.659

2.2 两组患者的胰岛细胞功能比较 两组患者治疗前后的FINS水平、HOMA-IR、HOMA-βF比较差异均有显著统计学意义(P<0.01);与对照组比较,观察组患者的FINS、HOMA-βF明显较高,HOMA-IR明显较低,两组比较差异均具有统计学意义(P<0.05),见表2。

2.3 两组患者的斑块稳定性相关指标水平比较 与治疗前比较,治疗后两组患者的Hcy、VCAM1、MMP-9水平均显著降低,差异均有显著统计学意义(P<0.01);与对照组比较,观察组患者治疗后的Hcy、VCAM1、MMP-9水平均明显降低,两组比较差异均有统计学意义(P<0.05),见表3。

2.4 两组患者的炎症因子比较 与治疗前比较,两组患者的CRP、TNF-α、IL-6、slCAM-1水平均显著降低,差异均有显著统计学意义(P<0.01);与对照组比较,观察组患者治疗后的CRP、TNF-α、IL-6、slCAM-1水平均显著降低,两组比较差异均有统计学意义(P<0.01),见表4。

2.5 两组患者的Gensini积分比较 治疗前观察组和对照组Gensini积分分别为(69.71±23.06)分、(70.07±24.11)分,治疗后分别为(19.11±5.22)分、(24.49±8.13)分,与治疗前比较,两组Gensini积分显著降低,差异均有统计学意义(t=14.83和12.41,P=0.000和0.000);与对照组比较,观察组患者治疗后的Gensini积分显著降低,两组比较差异有统计学意义(t=3.86,P=0.000)。

2.6 两组患者的不良反应比较 观察组、对照组不良反应率依次为10.42%、14.58%,差异无统计学意义(χ2=0.92,P=0.337>0.05),见表5。

表2 两组患者的胰岛细胞功能比较(±s)

表2 两组患者的胰岛细胞功能比较(±s)

注:与治疗前比较,aP<0.01。

组别FINS(mU/L) HOMA-IR HOMA-βF观察组(n=48)对照组(n=48) t值P值治疗前8.25±3.22 8.39±4.06 0.19 0.852治疗后10.03±2.39a8.87±2.96a2.11 0.037治疗前3.73±2.79 3.75±2.65 0.04 0.971治疗后2.15±1.00a2.81±1.16a5.20 0.000治疗前4.10±0.88 4.08±0.79 0.12 0.907治疗后5.66±0.86a4.89±0.97a4.12 0.000

表3 两组患者的斑块稳定性相关指标水平比较(±s)

表3 两组患者的斑块稳定性相关指标水平比较(±s)

注:与治疗前比较,aP<0.01。

组别Hcy(ng/mL) VCAM1(nmol/mL) MMP-9(ng/mL)观察组(n=48)对照组(n=48) t值P值治疗后1.80±0.21a1.97±0.30a3.22 0.002治疗前19.65±3.86 19.99±4.14 0.42 0.678治疗后11.26±2.64a13.98±2.23a5.45 0.000治疗前2.33±0.29 2.40±0.34 1.09 0.281治疗后1.71±0.23a1.80±0.19a2.09 0.039治疗前2.49±0.71 2.49±0.59 0.70 0.486

表4 两组患者的炎症因子比较(±s)

表4 两组患者的炎症因子比较(±s)

注:治疗后与对照组比较,aP<0.01。

组别观察组(n=48) slCAM-1(µg/L) 323.64±51.49 162.71±43.72a16.51 0.000 320.47±49.97 242.30±39.90 8.45 0.000时间治疗前治疗后t值P值对照组(n=48)治疗前治疗后t值P值CRP(mg/L) 8.90±1.87 2.44±1.12a20.53 0.000 8.78±1.80 3.32±1.23 17.35 0.000 TNF-α(ng/L) 118.97±24.66 57.43±10.92a15.81 0.000 116.82±26.17 75.56±11.23 10.04 0.000 IL-6(ng/mL) 111.09±29.88 61.28±21.22a9.42 0.000 112.41±32.46 89.31±23.40 4.00 0.000

表5 两组患者的不良反应比较(例)

3 讨 论

T2DM伴冠脉病变患者一般均存在较严重的胰岛素抵抗,主要为早相胰岛素分泌消失、肝脏胰岛素抵抗或胰岛β细胞功能受损。张四青等[6]的研究详细分析了HOMA-IR可用于评估基础状态胰岛素抵抗性,HOMA-βF可用于评估胰岛β细胞功能,尤其在2DM患者中,其灵敏度较高。而程梭梭等[7]的研究证实在FBG正常的糖耐量较低的患者中,FBG及β细胞功能损害与冠脉病变程度具有显著的相关性,即当β细胞功能明显受损时,FBG升高的规律性被打乱,波动性变大,加之血管病变受多种危险因素如高血压、血脂代谢紊乱、血液高凝状态等影响,在FBG显著升高及大幅波动状态下,相关危险因素可进一步恶化并与β细胞功能损害形成恶性循环。

基质金属蛋白酶(MMPs)是锌离子依赖性蛋白酶超家族,在细胞外基质的降解中起主要作用,通过消化斑块纤维帽有效成分来破坏细胞外基质结构,增加斑块不稳定性,使斑块较易发生破裂,最终引发心脑血管事件的发生[8]。而MMP-9是MMPs家族的重要成员,被激活后可降解细胞外基质的多种有效成分,破坏其正常结构,并可斑块的纤维帽变薄,促使冠脉易损斑块的破裂,最终导致心脑血管事件的发生。而Hcy、VCAM1常被作为易损斑块药物作用的靶点,其与斑块脂质池增大、管腔变窄、斑块炎性反应、斑块体积增大、纤维帽变薄及管腔狭窄程度等均有一定的关联。有临床研究将CT、外周血管超声与血清Hcy、VCAM1结合检测冠脉的稳定性,发现灵敏度较高,且证实了T2DM合并冠心病患者血清Hcy、VCAM1水平显著高于常人[9]。因此,血清Hcy、VCAM1、MMP-9水平均可能作为评估冠脉斑块不稳定性的血清指标。

有较多临床与实验数据证实,T2DM冠脉病变同属一种慢性、亚临床炎性反应性疾病,T2DM相关炎症在不稳定冠脉病变斑块的发生、演变及破裂过程中起着至关重要的作用,T2DM相关炎症因子可进一步促进斑块的不稳定的发展及恶化[10]。CRP、TNF-α、IL-6、slCAM-1均是机体非特异性炎症反应的重要标志物,与2DM及冠心病的发生、发展、预后密切相关[11]。其中IL-6、TNF-α的长期过度分泌极易导致胰岛β分泌功能受损与胰岛素抵抗,而胰岛素抵抗时TNF-α的表达和血循环中的浓度会迅速升高,并在肝脏发生反应导致CRP合成增加,而这些炎症因子释放的大量炎性细胞可使纤维帽进一步变薄,导致纤维帽的溃疡、破裂及斑块表面形成血栓,加重冠脉管腔的狭窄程度。

瑞舒伐他汀与阿托伐他汀是常用的他汀类降脂类药物。瑞舒伐他汀以往在临床上常用于降低患者脂类水平,但最近几年其还广泛应用于心血管疾病的治疗与防治,且对冠心病或冠脉病变、心力衰竭的疗效较为可观,在他汀类药物中较为安全,毒副作用少[12]。有资料表明,瑞舒伐他汀能够阻断导致心肌增肥的部分信号通道,具有抑制心肌肥厚,逆转心肌重构的作用,对冠心病与冠状动脉功能性或器质性病变具有较好的临床疗效[13]。此外,瑞舒伐他汀可改善心血管疾病患者心肌耗氧、抗心肌霞构和抗冠状动脉痉挛,可控制和稳定斑块、阻止动脉粥样硬化的发展,且兼具抗血小板、抗凝等作用。相关报道表明瑞舒伐他汀睡前口服效果较为满意,可促进MMPs水平得到较佳的调整,并可较好的调节患者血清PEDF、IL-6水平[14]。格列本脲临床降糖药物之一,降糖、调节胰岛素分泌效果显著,尤其适用于某些格列齐特、格列吡嗪降血糖药效果不明显的患者。

本研究结果显示,两组患者治疗前后血糖、血脂相关水平均明显下降,观察组下降幅度更大,提示阿托伐他汀联合格列本脲在缓解T2DM血脂、血糖水平过高基础疗效较好。两组患者治疗前后FINS水平、HOMA-IR、HOMA-βF均存在显著差异,但与对照组比较,观察组患者FINS、HOMA-β F明显较高,HOMA-IR明显较低,表明观察组患者用药对患者胰岛素功能的改善作用更明显。与治疗前比较,治疗后两组患者Hcy、VCAM1、MMP-9水平均显著降低,但与对照组比较,观察组患者治疗后Hcy、VCAM1、MMP-9水平均明显降低,表明观察组患者的治疗对斑块稳定生物学指标的积极作用更明显,对患者冠脉病变的进一步发展有更明显的控制与稳定作用。与治疗前比较,两组患者CRP、TNF-α、IL-6、slCAM-1水平均显著降低,但与对照组比较,观察组患者治疗后CRP、TNF-α、IL-6、slCAM-1水平均显著降低,提示瑞舒伐他汀与阿托伐他汀相比,在降低相关炎症因子水平方面作用更明显,因此对缓解T2DM伴冠脉病变患者病情进展有较理想的效果。Gensini积分是反映冠脉病变严重程度的量化评估手段,治疗后观察组患者Gensini积分降低幅度大于对照组患者,由此提示瑞舒伐他汀对缓解冠脉病变严重程度效果优于对照组。此外,两组患者不良反应率均较低,提示瑞舒伐他汀用药安全,患者可耐受。官兵等[15]对冠脉综合征患者治疗的相关实验就表明与阿托伐他汀相比,瑞舒伐他汀更能明显减轻冠脉炎症反应,并稳定斑块,与本研究部分结果相符。本研究局限于研究例数较少,相关研究有待进一步论证。

综上所述,瑞舒伐他汀联合格列本脲对T2DM伴冠脉病变患者胰岛细胞功能、斑块稳定性、炎症因子的相关指标的改善均有积极的影响,且可显著降低Gensini积分,不良反应少,效果确切、安全可靠,对T2DM伴冠脉病变患者的临床治疗意义重大。

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Effect of rosuvastatin combined with glibenclamide on islet cell function,plaque stability and inflammatory factors in patients with type 2 diabetes mellitus complicated with coronary artery disease.

ZHANG Yuan1,LI Yuan2. Department of Geriatrics1,Department of Clinical Laboratory2,the Northern Hospital of Xi'an City,Xi'an 710043,Shaanxi, CHINA

ObjectiveTo investigate the effects of rosuvastatin combined with glibenclamide on islet cell function,plaque stability and inflammatory factors in patients with type 2 diabetes mellitus(T2DM)complicated with coronary artery disease.MethodsA total of 96 patients with T2DM complicated with coronary artery disease,who admitted to Department of Geriatrics of the Northern Hospital of Xi'an City from September 2013 to September 2015,were selected and divided into the observation group and the control group according to random number table method,with 48 cases in each group.The observation group was treated with rosuvastatin respectively combined with glibenclamide,and the control group was treated with atorvastatin respectively combined with glibenclamide,with 90 days of continuous treatment for the two groups.The blood glucose and blood lipid indexes such as fasting plasma glucose(FPG),postprandial 2 h plasma glucose(2 hFPG),triglyceride(TG),islet cell function indexes such as fasting insulin(FINS),homeostasis model assessment of insulin resistance(HOMA-IR),islet beta cell function(HOMA-βF),biological indicators of plaque stability such as homocysteine(Hcy),plasma adhesion molecule 1(VCAM1),matrix metalloproteinase-9(MMP-9)and relevant serum inflammatory factors such as C reactive protein(CRP),tumor necrosis factor(TNF-α),interleukin-6(IL-6),soluble intercellular adhesion molecule-1(sICAM-1)before and after treatment in the two groups were detected and compared.The degree of coronary artery stenosis(Gensini score)in the two groups was used to assess the effect of the treatment,and the incidence of adverse events during the treatment was also observed.ResultsThere were significant differences in the levels of the blood glucose and blood lipid indexes,islet cell function indexes,biological indicator of plaque stability,and relevant serum inflammatory factors between the two groups before and after treatment(P<0.01).After treatment,the levels of FPG,2 hFPG and TG in the observation group were(4.37±1.32)mmol/L,(7.34±1.40)mmol/L, (1.34±1.23)mmol/L,respectively,which were significantly lower than those in the control group;the levels of FINS and HOMA-βF were respectively(10.03±2.39)mU/L and(5.66±0.86),which were significantly higher than those in the control group;the level of HOMA-IR was(2.15±1.00),which was significantly lower than that in the control group;the lev-els of Hcy,VCAM1 and MMP-9 in the observation group were(11.26±2.64)ng/mL,(1.71±0.23),(1.80±0.21)ng/mL,respectively,which were significantly lower than those in the control group;the levels of CRP,TNF-α,IL-6 and slCAM-1 in the observation group were(2.44±1.12)mg/L,(57.43±10.92)ng/L,(61.28±21.22)ng/mL,(162.71±43.72)ug/L,respectively,which were also significantly lower than those in the control group,and all the differences were statistically significant(P<0.05 or 0.01).The Gensini scores of the two groups after treatment were significantly lower than those before treatment(P<0.01);The Gensini score of the observation group was(19.11±5.22),which was significantly lower than (24.49±8.13)of the control group(P<0.01);There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups(P>0.05).ConclusionRosuvastatin combined with glibenclamide can effectively improve islet cell function,plaque stability and inflammatory factor levels in patients with T2DM complicated with coronary artery disease.It can safely,reliably and significantly reduce the severity of coronary lesions.

Rosuvastatin;Type 2 diabetes mellitus(T2DM);Coronary artery disease;Islet cell function;Plaque stability;Inflammatory factors

R587.1

A

1003—6350(2016)24—3968—05

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.24.004

2016-05-31)

张院。E-mail:87720879@qq.com

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心肌缺血预适应在紫杉醇释放冠脉球囊导管扩张术中的应用
隔姜灸联合瑞舒伐他汀治疗脾虚湿阻型肥胖并发高脂血症的临床观察
冠脉CTA在肥胖患者中的应用:APSCM与100kVp管电压的比较
256排螺旋CT冠脉成像对冠心病诊断的应用价值
冠脉CT和冠脉造影 该怎样选
瑞舒伐他汀联合曲美他嗪治疗冠心病的临床效果分析
阿托伐他汀和瑞舒伐他汀用于冠心病治疗疗效对比
1型糖尿病小鼠胰岛微血管内皮细胞超微结构受损
蒲参胶囊联合瑞舒伐他汀片治疗中老年混合型高脂血症43例