药物促进骨形成——骨质疏松症治疗新举措

沈龙祥　曾炳芳



·新技术新概念·

药物促进骨形成
——骨质疏松症治疗新举措

沈龙祥曾炳芳

骨质疏松症是人体骨吸收与骨形成不平衡的结果，抑制骨吸收和促进骨形成均可治疗骨质疏松。特立帕肽是全长甲状旁腺素(PTH)的N末端第1～34个氨基酸片断，其重组形式复泰奥是迄今唯一被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗骨质疏松症的促骨形成药物。众多随机对照试验显示，特立帕肽能升高血清骨形成标志物，增加骨密度，降低骨质疏松性骨折发生风险，其抑制骨吸收的效果优于双膦酸盐。美国推荐特立帕肽治疗高骨折风险的骨质疏松，加拿大则推荐特立帕肽为治疗严重骨质疏松的一线药物。

骨质疏松；特立帕肽；骨形成

骨质疏松症是一种隐匿性疾病，以低骨密度为特征，可导致骨强度降低，使患者发生脆性骨折的风险升高。人体骨骼的新陈代谢既有骨吸收，也有骨形成，两者动态平衡维持正常骨骼结构和骨密度。如果骨吸收增加，超出骨形成，会出现骨质疏松；如果骨形成减少，不及骨吸收，也会发生骨质疏松。要纠正骨质疏松，需抑制骨吸收或促进骨形成。因此，临床上可采用抗骨吸收和促骨形成药物治疗骨质疏松症。过去很长一段时间，学者们注重通过抑制骨吸收来治疗骨质疏松，双膦酸盐成为一线药物。目前临床上出现的促骨形成药物为骨质疏松症的治疗开辟了新途径。甲状旁腺素(PTH)是人体甲状旁腺主细胞合成分泌的激素，小剂量PTH能刺激成骨细胞促进骨形成。PTH包括PTH(1-84)和PTH(1-34)两种类型。PTH(1-84)是全长PTH，仅在欧洲获批准用于有高骨折风险的绝经后骨质疏松治疗；PTH(1-34)又称特立帕肽，是全长PTH的N末端第1～34个氨基酸片断。复泰奥是特立帕肽的重组形式，它是迄今唯一被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗骨质疏松的促骨形成药物[1]。

内生PTH在机体骨和肾脏的钙磷代谢中起着关键作用，其生物学作用包括通过直接影响成骨细胞功能刺激骨形成、促进肾小管对钙的重吸收和磷的排泄，以及通过影响1,25-羟基维生素D的水平促进消化系统对钙的吸收。在体外，特立帕肽可促进人骨髓基质干细胞(hMSC)增殖和向成骨细胞分化，从而使碱性磷酸酶(ALP)活性显著升高[2]；经皮下注射后很快被人体广泛吸收，30 min达到血药浓度高峰，具有95%的完全生物学活性[3]。还有研究[4]发现，特立帕肽可促进骨质疏松患者体内成骨细胞前体细胞成熟。作用机制可能为：PTH与位于成骨细胞和肾小管细胞膜表面、G蛋白依赖的高亲和性受体结合后，激活蛋白激酶1/环磷酸腺苷、蛋白激酶C信号转导通路，导致活性成骨细胞数量增加、凋亡减少，并可能促进骨衬细胞和新形成成骨细胞的募集，最终引起骨强度、骨量、骨直径增加，并保持骨结构完整性[5-7]。

临床上使用特立帕肽治疗骨质疏松的过程中患者血清成骨标志物如N-末端Ⅰ型前胶原肽(PINP)、骨钙素(OC)、骨特异性碱性磷酸酶(BSAP)、C-末端肽Ⅰ型胶原蛋白(CTX)等升高[8-11]。绝经后骨质疏松患者血清内生PTH水平经特立帕肽治疗1 h后即开始下降，并在后续治疗的18个月内一直受到抑制，治疗结束后恢复到基础水平，而血清ALP水平呈相反方向变化[12]。研究[13]证实，特立帕肽可改善骨矿盐和胶原基质特性，连续治疗2年后新生骨特性依然存在，且几乎与是否曾长期使用阿仑膦酸钠无关。

一项涉及1 637例曾发生椎体骨折的绝经后骨质疏松妇女随机对照研究[14]证实，对患者分别每日1次皮下注射20 μg和40 μg特立帕肽后(中位观察期21个月)，腰椎骨密度分别升高9%和13%，股骨颈骨密度分别升高3%和6%，全身骨密度分别升高2%和4%；椎体骨折发生风险分别降低65%和69%，非椎体骨折发生风险分别降低63%和64%；尽管40 μg组促骨密度升高幅度优于20 μg组，但两组降低骨折发生率的效果相似。因此，仅低剂量PTH获得FDA临床应用许可。

虽然促进骨生长和抑制骨吸收药物均能升高骨密度，但两者程度却不尽相同。一项随机对照研究[11]发现，特立帕肽升高绝经后骨质疏松患者腰椎和股骨颈骨密度效果显著强于阿仑膦酸钠。也有研究[15]发现，即使是双膦酸盐耐药的骨质疏松患者，经特立帕肽治疗后，其腰椎骨密度亦可持续显著升高。我国11个临床研究中心进行了一项随机对照试验[9]，结果显示绝经后骨质疏松妇女经特立帕肽治疗3个月腰椎骨密度和血液骨形成指标升高程度显著高于经依降钙素治疗者。印度一项多中心随机对照研究[16]显示，绝经后骨质疏松患者每日使用20 μg特立帕肽治疗6个月后椎体骨密度升高6.58%，与对照组(1.06%)相比具有显著性差异(P<0.001)。一项基于随机对照试验的荟萃分析[17]显示，使用特立帕肽治疗绝经后骨质疏松，椎体和髋部骨密度分别升高8.14%和2.48%，椎体和非椎体骨折发生风险分别降低70%和38%。Migliore等[18]采用混合处理分析方法比较特立帕肽和PTH(1-84)治疗妇女严重骨质疏松的效果，结果显示特立帕肽对于预防椎体和非椎体骨折均更为有效。欧洲复泰奥观察性研究(EFOS)[19]法国分中心选取309例绝经后骨质疏松妇女，平均年龄为74.5岁，其中296例(95.8%)有严重或两处以上椎体骨折，结果显示经特立帕肽治疗6个月骨折发生率显著下降，背痛获得有效缓解，且疗效维持至研究终点(36个月)。

在11个国家共37个临床中心完成的一项随机对照试验[10]中，分别使用20 μg和40 μg特立帕肽治疗男性骨质疏松患者，结果显示给药后早期即可检测到血清骨形成指标升高，3个月后椎体骨密度显著升高，11个月后20 μg组和40 μg组椎体骨密度分别升高5.9%和9.0%，股骨颈骨密度分别升高2%和2.9%，全身骨量分别增加0.6%和0.9%，与治疗前相比均有显著差异；患者性腺状态、年龄、基础骨密度水平、体重指数及吸烟与饮酒情况不影响其骨密度对特立帕肽的反应；40 μg组不良反应发生率较高。为期30个月的后续随访研究[20]发现，停用特立帕肽后，患者骨密度逐渐降低，但腰椎和全髋骨密度仍显著高于基线水平，与对照组相比，治疗组椎体骨折发生风险降低51%(P=0.07)，中重度骨折发生风险降低83%(P=0.01)。Kurland等[21]的随机对照双盲试验发现，男性特发性骨质疏松患者经特立帕肽治疗腰椎骨量增加13.5%，腰椎T评分从-3.5±0.2提高至-2.4±0.4，股骨颈骨密度增加2.9%。

一项包含不同性别和年龄的共428例糖皮质激素性骨质疏松患者的随机对照双盲试验[22]显示，治疗6个月时特立帕肽组腰椎骨密度升高幅度显著大于阿仑膦酸钠组，12个月时特立帕肽组全髋骨密度升高幅度显著大于阿仑膦酸钠组，新发生的椎体骨折病例数则显著少于阿仑膦酸钠组，18个月时特立帕肽组腰椎骨密度升高幅度是阿仑膦酸钠组的2倍。后续研究[8]显示，治疗36个月时特立帕肽促进骨密度升高效果仍显著优于阿仑膦酸钠，特立帕肽组椎体骨折新发概率显著低于阿仑膦酸钠组(1.7% 对 7.7%)，但两组非椎体骨折新发概率无显著性差异。Gluer等[23]进行了特立帕肽与依替膦酸钠治疗男性激素性骨质疏松的随机对照试验，结果显示经过18个月的治疗，特立帕肽组和依替膦酸钠组腰椎骨小梁骨密度分别升高16.3%和3.8%(P= 0.004)；高分辨率定量CT分析骨微结构提示，特立帕肽在升高骨小梁骨密度、综合骨密度及改善骨表面积/骨容量方面均显著优于依替膦酸钠；有限元分析提示，特立帕肽在增加椎体骨强度方面显著优于依替膦酸钠；两组不良反应相似。

由于特立帕肽可以促进骨形成，有学者假设其可能具有促进骨折愈合的作用，并探索将其应用于骨折治疗。Mognetti等[24]采用小鼠胫骨骨折模型进行研究，结果证实特立帕肽可加速骨痂矿化、提高骨痂硬度。Sloan等[25]采用动物应力性骨折模型进行研究，结果也证实特立帕肽可加速皮层内骨重塑过程，而阿仑膦酸钠可延缓骨重塑过程。一项随机对照双盲试验[26]涉及102例桡骨远端骨折保守治疗的绝经后骨质疏松患者，实验组每日1次皮下注射特立帕肽20 μg 或40 μg，对照组注射安慰剂，直到骨折后10 d，结果对照组、20 μg特立帕肽组和40 μg特立帕肽组从骨折到X线片示骨皮质连接的中位时间依次为9.1、7.3和8.8周，其中40 μg特立帕肽组与对照组无显著性差异(P=0.523)，40 μg特立帕肽组与20 μg特立帕肽组也无显著性差异(P=0.053)，但20 μg特立帕肽组骨折愈合时间显著短于对照组(P=0.006)。Ohtori等[27]通过前瞻性研究对因退行性腰椎滑脱而施行椎管减压椎弓根螺钉固定植骨融合术后使用特立帕肽和利塞膦酸钠的绝经后骨质疏松患者进行比较，一组每日皮下注射20 μg特立帕肽(29例)，另一组每周口服利塞膦酸钠(28例)，结果显示术后1年两组疼痛改善无显著性差异，骨愈合率分别为82%和62%，平均骨愈合时间分别为8周和10周，认为皮下注射特立帕肽较口服利塞膦酸钠更有效。后续研究[28]发现，12个月后特立帕肽组椎弓根螺钉松动率(7%～13%)较利塞膦酸钠组(13%～26%)明显降低(P<0.05)，认为特立帕肽可提高腰椎骨髓和椎弓根皮质质量。近期一项随机对照试验[29]对特立帕肽与阿仑膦酸盐预防全髋关节置换术后骨密度减少的作用进行比较，结果证实特立帕肽与阿仑膦酸盐预防假体周围骨密度减少效果相似，但术后48周时特立帕肽组腰椎骨密度高于阿仑膦酸盐组。基于上述发现，有学者总结提出特立帕肽用于骨质疏松性骨折患者的指征为[30]：①重度骨质疏松，使用双膦酸盐多年，预计骨折不连接如非典型股骨骨折或开放性胫骨骨折；②骨折未能愈合并考虑手术治疗。

曾有学者假设，联合应用促骨形成药物与抗骨吸收药物可提高骨质疏松的治疗效果，但事实并不尽然。一项在绝经后骨质疏松患者中进行的随机对照试验[11]发现，联合使用阿仑膦酸钠和特立帕肽反而使其升高椎体和髋部骨密度能力显著降低，且促进骨转换指标PINP、OC等升高能力也受到削弱。在男性骨质疏松患者中进行的研究[31]也得出相同结果。但双膦酸盐给药频率不同，其与特立帕肽之间的作用也可能不同。一项多国多中心随机对照双盲试验[32]将142例绝经后骨质疏松患者随机分成3组，分别进行1次静脉注射5 mg唑来膦酸后每日皮下注射特立帕肽20 μg(n=137)、仅注射1次唑来膦酸(n=138)及仅每日皮下注射特立帕肽20 μg(n=137)，结果52周时3组椎体骨密度分别升高7.5%、7.0%和4.4%，髋部骨密度分别升高2.3%、1.1%和2.2%，认为特立帕肽升高椎体骨密度的作用较唑来膦酸强，唑来膦酸升高髋部骨密度的作用较特立帕肽强，若将椎体和髋部骨密度综合考虑，则特立帕肽与唑来膦酸联合使用更为有效。但目前尚无更多证据支持特立帕肽与双膦酸盐联合使用可以获得更多益处，因此临床上仍不建议两者联合使用。不同的是，狄诺塞麦与特立帕肽管理(DATA)研究[33-34]证实，狄诺塞麦(核因子-κ B受体活化因子配体抑制剂)与特立帕肽联合使用(24个月)可升高脊柱、髋部和桡骨远端骨密度，效果优于目前其他所有骨质疏松治疗方案。

特立帕肽停用后应如何处理，这是临床关注的焦点。有学者[35]发现每周注射特立帕肽72周后，其降低椎体骨折发生风险的作用将继续维持1年，而无论序贯治疗采取何种方法；但只有使用双膦酸盐进行序贯治疗，骨密度才会持续升高。有学者[36]将绝经后骨质疏松或新近发生脆性骨折患者在接受每周注射特立帕肽治疗12个月后随机分成3组，除钙剂和维生素D基础用药外分别继续每周注射特立帕肽(n=305)、改用雷洛昔芬(每天60 mg，n=100)及无其他治疗(n=105)，序贯治疗1年末随访显示，特立帕肽组椎体骨密度升高10.7%，雷洛昔芬组无变化，空白组减少2.5%，特立帕肽组髋部骨密度升高2.5%，雷洛昔芬组升高2.3%，空白组升高0.5%，表明特立帕肽治疗2年，骨密度可持续升高，特立帕肽治疗1年后改用雷洛昔芬治疗可维持椎体骨密度，升高髋部骨密度。需注意的是，序贯使用特立帕肽和狄诺塞麦时，从特立帕肽换成狄诺塞麦治疗的患者骨密度持续升高，而从狄诺塞麦换成特立帕肽治疗的患者则会出现渐进性或暂时性骨量丢失[37]。

尽管有研究[38]发现特立帕肽在动物模型中可引发恶性骨肿瘤，但目前并未发现动物模型发生恶性骨肿瘤与人类有关联的证据。Cipriani等[39]报道使用特立帕肽治疗骨质疏松患者20年临床经验，除以往临床试验中已发现的不良反应外无其他并发症发生。近期研究[40]报道，对≥80岁的老年骨质疏松患者进行PTH(1-34)治疗(每日1次，持续24个月)，结果腰椎和股骨颈骨密度均显著增加，认为每日1 次PTH(1-34)治疗有效性不受年龄影响。

特立帕肽价格昂贵，且需每日皮下注射给药，在一定程度上限制了其临床应用，因此学者们将焦点聚集在改变剂型和给药频率上。Cosman等[41]研究特立帕肽经皮贴剂对骨质疏松的疗效，结果显示这种新剂型特立帕肽具有升高脊柱和髋部骨密度、促进骨转换指标升高的作用。Nakamura等[42]在特立帕肽每周注射1次的有效性研究(TOWER)中发现，每周1次注射56.5 μg特立帕肽可显著升高有椎体骨折史的骨质疏松患者椎体和髋部骨密度。后续随访研究[33]发现，与对照组相比，特立帕肽组椎体骨折发生风险降低77%(P<0.05)。特立帕肽的新剂型和每周注射1次的给药频率可方便用药、减轻患者痛苦、降低治疗费用，它可以作为高骨折风险骨质疏松患者治疗选择之一。

综上所述，大量高证据级别的临床随机对照试验证实，特立帕肽用于治疗女性绝经后骨质疏松、男性骨质疏松及激素性骨质疏松，有显著升高骨密度、降低骨折发生率的效果，与传统的抗骨质疏松药物相比，显示出更为优良的效果。一项网络荟萃分析[43]评价了已获批准的抗骨质疏松药物预防骨折的效果，在预防椎体骨折方面，特立帕肽排名第一，为最佳治疗药物，其次为利塞膦酸钠和唑来膦酸(累积排名曲线下面积分别为77%、77%、76%)；在预防非椎体骨折方面，特立帕肽累积排名曲线下面积(69%)也最大，其次为利塞膦酸钠(64%)。Shen等[44]的荟萃分析发现，PTH增加椎体骨密度幅度功效显著大于双膦酸盐，PTH治疗超过12个月时髋部骨密度幅度也显著大于双膦酸盐。此外，特立帕肽用于治疗骨质疏松性骨折也在不断探索中。在美国特立帕肽被推荐用于高骨折风险骨质疏松的治疗[45-46]，而在加拿大特立帕肽则被推荐为治疗严重骨质疏松的一线药物[47]。随着学者们对特立帕肽治疗原理认识的不断加深、特立帕肽治疗费用的降低及剂型的改进，它将会在骨质疏松临床治疗中获得越来越广泛的使用。

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(收稿：2016-04-27)

(本文编辑：翁洁敏)

国家自然科学基金(81201440)

200233，上海交通大学附属第六人民医院骨科

曾炳芳E-mail: bingfangz@163.com

10.3969/j.issn.1673-7083.2016.03.001