子宫内膜异位症相关卵巢癌病因研究进展

银琪，生秀杰

·综述·

子宫内膜异位症相关卵巢癌病因研究进展

银琪，生秀杰△

子宫内膜异位症（endometriosis，EMs）在病理学表现上虽为良性病变，但具有与恶性肿瘤相似的浸润、种植生长、破坏周围组织、远处转移和极易复发的特点，并有一定比例的EMs会发生组织形态学改变，从非典型内膜异位组织进一步转变成癌。目前EMs恶变已受到世界各地学者的广泛关注。EMs和卵巢癌的组织联系虽早已被学者提出，并有公认的诊断标准，但是随着近年来EMs和卵巢癌发病率的增加，子宫内膜异位症相关卵巢癌（endometriosisassociated ovarian cancer，EAOC）愈发引起学者的重视，其病因、发病机制、流行病学特征等已成为近年的研究热点。就近年的研究成果主要从基因突变、细胞凋亡、炎症免疫、氧化应激、雌激素5个方面对EAOC的病因和发病机制进行阐述。

子宫内膜异位症；卵巢肿瘤；突变；子宫内膜异位症相关卵巢癌

子宫内膜异位症（endometriosis，EMs）是指具有活性的子宫内膜组织（腺体和间质）出现在子宫内膜以外的部位。EMs在病理学上呈良性形态学表现，但是具有与恶性肿瘤相似的特点，临床表现为浸润、种植生长、破坏周围组织、远处转移和极易复发的特点，并有一定比例的EMs会发生组织形态学改变，从非典型内膜异位组织进一步转变成癌。EMs和卵巢癌的组织联系早在1925年就已首次论证，Sampson提出子宫内膜异位症相关卵巢癌（endometriosis-associated ovarian cancer，EAOC）诊断标准：①EMs和癌组织共同存在于同一病变中；②肿瘤起源于异位内膜组织，且排除其他恶性肿瘤转移；③存在类似子宫内膜周围腺体上皮特征。1953年 Scott在其研究中增加了第4项标准：显微镜下有EMs向恶性过渡的组织学证据。这4项标准成为国际上公认的EMs恶变的诊断标准。随着EMs恶变研究的逐渐深入，世界各地的研究者对EAOC的病因和作用机制有了更进一步的了解。本文就近几年EAOC在基因突变、细胞凋亡、炎症免疫、氧化应激（oxidative stress，OS）、雌激素等方面的研究进展进行论述。

1 基因突变

1.110 号染色体缺失张力蛋白同源磷酸酶（phosphataseandtensinhomologydeletedon chromosome ten，PTEN）基因Sato等[1]首次发现子宫内膜癌和卵巢癌中位于染色体10q23.3的肿瘤抑制基因PTEN上的杂合子失活或丢失。卵巢子宫内膜样癌、透明细胞癌PTEN突变发生率分别为42.1%、27.3%。同时该研究通过对比突变发生率发现，PTEN基因的失活在卵巢子宫内膜样癌、卵巢透明细胞癌和卵巢子宫内膜异位症的癌变过程中发挥相似或相同的作用，其结果表明肿瘤抑制基因PTEN的失活是肿瘤发生的早期事件。一般认为，磷脂酰肌醇3激酶-蛋白激酶B-哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（PI3K-AKT-mTOR）通路是在肿瘤发生发展中癌细胞存活的重要通路。而众多研究发现肿瘤细胞缺乏PTEN并伴有大量AKT活化，由此可推断PTEN在PI3K-AKT调节中起重要作用，PTEN突变导致PI3K-AKT通路激活。另外PI3K/PTEN和Wnt/βcatenin信号通路通常共同发生于卵巢癌中，并在卵巢癌发病机制中相互协调，约67%的子宫内膜样卵巢癌中存在PTEN突变和Wnt/β-catenin通路异常。在此基础上，McConechy等[2]通过检测冰冻肿瘤组织中的PTEN和Wnt/β-catenin基因突变进一步证实，PTEN和Wnt/β-catenin基因突变频繁发生在预后较好的早期卵巢子宫内膜样癌中，发生率分别为17%和53%，通过对比子宫内膜样卵巢癌和子宫内膜癌基因突变的发生率发现，PTEN和Wnt/β-catenin基因突变的发生频率与肿瘤生长环境有关。另有研究同样发现，EMs患者中非典型内膜组织中PI3K/ PTEN和其下游靶基因AKT突变增加，提示最初发生于不典型内膜细胞的PTEN突变可能导致其演化为EMs[3]。另一方面，作为抑癌基因，PTEN过度表达可增强抗肿瘤作用，甚至可以逆转化疗耐药的发生[4]。所以，对PTEN基因突变及其通路的研究有助于进一步认识EAOC的发病机制，从而更好地指导临床诊治，评估并逆转耐药的发生。

1.2 Wnt/β-cateninWnt/β-catenin通路是高等动物胚胎组织发育分化所必需的关键信号通路，主要参与细胞的增殖、分化、极化、凋亡与抗凋亡等。此途径的改变在多种恶性肿瘤中显示出重要意义，因此该途径的改变可能是肿瘤发生的共同途径。Wnt-1作为Wnt家族的多个成员之一，在维持组织内环境的稳定和肿瘤的发生发展中都有重要作用。CTNNB1基因编码的β-catenin是Wnt/β-catenin信号通路的枢纽分子，而正常非增殖细胞中缺乏Wnt信号。梁家仪等[5]在小鼠体内试验发现，Wnt/β-catenin通路可能通过促进子宫内膜细胞的增殖，加强内膜异位组织种植、侵袭、转移和血管生成的能力，从而导致EMs的发生。Matsuzaki等[6]亦发现异常Wnt/β-Catenin信号通路的激活可能参与纤维化发生，从而导致EMs，进一步证明EMs的发生与Wnt/β-catenin通路激活有关。在卵巢癌方面，国外学者研究发现CTNNB1突变仅在子宫内膜样卵巢癌中发现，而在其他类型的卵巢癌中并未发现，所以CTNNB1突变是子宫内膜样卵巢癌特征性指标[7]。CTNNB1突变在子宫内膜样卵巢癌（53%）和低级别子宫内膜癌（28%）的发生率不同，可能说明CTNNB1突变与微环境有关；同时，CTNNB1亦被认为与鳞状上皮分化、低级别肿瘤和预后良好的卵巢子宫内膜样腺癌的发生有关[2]。在此基础上，国外学者进一步发现缺氧诱导因子1α（HIF-1α）、肝细胞核因子1β（HNF-1β）对氧化应激反应的抑制作用和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）对氧化应激增强作用可导致β-catenin形态异常，从而在EMs恶变成卵巢内膜样癌过程中起重要作用[8]。总之，CTNNB1突变及Wnt/β-catenin通路的激活与微环境的相互作用可导致EMs及EAOC的发生发展，影响疾病的进程。

1.3 TP53TP53是最早发现的肿瘤抑制基因之一，编码肿瘤抑制蛋白p53。TP53编码的p53蛋白能调节细胞周期和避免细胞癌变发生。早期研究发现，严重或晚期的EMs通常出现TP53基因突变，提示TP53在卵巢EMs恶变为卵巢癌中起重要作用。众多相似的研究通过比较典型EMs、非典型EMs、卵巢癌中p53蛋白表达量，进一步证明TP53编码的p53蛋白可能通过其独特的生物学途径参与EMs发病和恶变过程。TP53突变与肿瘤的国际妇产科联盟（FIGO）分期、分型、致残率和总体生存率有关[9]。国内外不同的研究均发现，Ⅰ型癌（包括低级别浆液性癌、黏液性癌、子宫内膜样癌和透明细胞癌）生长缓慢，常发生化学抵抗，TP53突变罕见，发生率大约仅为5%，通常出现KRAS、BRAF、PI3KCA、ErbB2基因和信号分子CTNNB1和PTEN突变。Ⅱ型癌以高级别浆液性腺癌为代表，其特征是超过80%的病例有TP53突变和CCNE1（编码cyclin E1）扩增。此外，众多研究均证实TP53突变与疾病的恶性程度相关。随着卵巢癌TP53基因突变的研究逐渐深入，EAOC中TP53基因的流行病学研究有待进一步完善和更新。

1.4 KRASKRAS基因属于RAS原癌基因家族中的一员，KRAS能够传递外部信号到细胞核从而调节细胞分裂。KRAS基因突变可以使KRAS蛋白功能在活跃和不活跃之间转换。目前认为，KRAS基因突变广泛存在于人类癌症中，在与癌症相关的基因变异中居第6位[10]。KRAS突变普遍存在于卵巢癌中，特别是低级别、低FIGO分期和浆液性卵巢癌当中，目前认为KRAS突变频繁出现在浆液性卵巢癌和Ⅰ型癌中，在浆液性卵巢癌中发生率最高，大约为57%。子宫内膜样卵巢癌发生率仅约为10%。研究进一步证实KRAS突变虽可出现在子宫内膜样腺癌和透明细胞癌当中，但是更常出现在浆液性癌和分化良好的卵巢癌中，预示KRAS突变可能提高患者生存率，使其可能成为评估患者预后的指标[11]。即便如此仍有研究表明KRAS突变虽可用于评估患者预后情况，但却不是癌症标准治疗后的关键预后因素。除此之外，Rechsteiner等[9]研究发现，黏液性卵巢癌发生的早期阶段发生KRAS突变伴随着频繁且同步的TP53突变，而KRAS基因突变在EAOC中的发生率大约为10%～20%。Stewart等[12]亦发现，29%的EMs相关内膜样腺癌发生KRAS突变，但仅在3%非EMs相关内膜样卵巢癌发现此突变，提示KRAS基因突变与EAOC中的内膜样腺癌的发生有关，在疾病的发展中起重要作用。综上可知，即便KRAS突变频繁存在于低级别、低FIGO分期和浆液性卵巢癌，但仍参与部分EAOC的发生发展过程，需要更多的相关机制和临床研究进一步证实KRAS突变在疾病发展中发挥的具体作用。

1.5 ARID1A酵母交换型转换/蔗糖不发酵（SWI/ SNF）复合物是一种三磷酸腺苷（ATP）依赖的染色质重塑复合物，与细胞的分化增殖密切相关。ARID1A基因及其编码的BAF250a蛋白是SWI/SNF的亚基之一，具有非序列特异性DNA结合活性，参与DNA的复制、转录、修复、重组等作用。ARID1A被认为是一种肿瘤抑制基因。近年来，众多研究表明ARID1A突变常发生于卵巢癌，特别是EAOC中，约40%～57%透明细胞性卵巢癌和30%低级别子宫内膜样卵巢癌中可发现ARID1A基因突变[13]。Wiegand等[14]通过前期沉默ARID1A基因导致BAF250a蛋白丢失比较肿瘤发生率，发现ARID1A突变和BAF250a丢失可被看作是肿瘤出现前发生的病变，并且其后续研究表明ARID1A/BAF250a基因的丢失与AKT磷酸化有关，而这种基因突变的发生可能使得卵巢EMs转变为卵巢癌。Huang等[15]进一步研究卵巢透明细胞癌中基因突变发现，ARID1A基因突变可能与PI3KAKT通路激活有关，从而导致细胞生长、增殖和存活，共同影响疾病的进展。除此之外，Katagiri等[16]研究发现，有ARID1A缺失的肿瘤细胞比ARID1A表达阳性的肿瘤细胞更容易发生化学抵抗，说明ARID1A缺失是应用铂类药物进行化疗的卵巢透明细胞癌患者的不利预后因素。相似的研究发现，ARID1A基因的丢失和BAF250a缺乏可能提示癌症术后生存率较低，因此ARID1A基因检测有望成为判断预后的指标[17]。未来的研究需进一步了解ARID1A基因调控和表达的作用机制，从而更好地应用于疾病早期诊断与评估。

1.6 微小RNA（MicroRNA，miRNA）miRNA是内源性进化上高度保守的非编码小RNA，长度约为22个核苷酸（nt），通过与目标信使RNA（mRNA）结合，在转录后水平调控基因的表达，通常认为miRNA是细胞分化、增殖、生长、迁移和凋亡的重要调节因子。miRNA在血液循环中稳定存在且易被检出，故许多研究者认为miRNA是肿瘤筛查、诊断和预后评估的新型标志物。有研究表明，miR-21过度表达与EMs发生密切相关，异常过度表达的miR-21通过调控PTEN基因在卵巢透明细胞癌中发挥重要作用[18]。Suryawanshi等[19]用逆转录定量聚合酶链反应（reverse transcriptase quantitative PCR，RT-qPCR）对EMs、EAOC、浆液性卵巢癌和健康女性的血液样本中的miRNA进行检测，比较后发现联合检测miR-16、miR-21、miR-191、miR-195，对辨别EMs、EAOC、浆液性卵巢癌的特异度和敏感度均较高，同时miRNA水平可反映EMs从良性病变转化为非典型病变再最终转化为卵巢癌的病理过程。目前研究多从miRNA对细胞生长、分化、迁移等作用进行研究，但miRNA与各类疾病相互作用的机制仍不明确，miRNA对靶基因的调控机制需进一步研究。

2 细胞凋亡

细胞凋亡又称程序性细胞死亡，凋亡是维持机体内环境稳定的重要负调节机制，但是细胞凋亡功能发生异常就可能引起肿瘤的发生。Bcl-2为凋亡抑制基因，Bax为促凋亡基因。Bcl-2/Bax蛋白比例影响凋亡作用的强弱。研究对比卵巢EMs和正常子宫内膜中Bcl-2与Bax量发现，二者Bcl-2/Bax值显著不同，Bcl-2/Bax比值增加导致巨噬细胞对凋亡的易感性降低，抑制异位子宫内膜细胞凋亡[20]。BCL-2蛋白作为Bcl-2基因的编码产物，能够阻止细胞色素C从线粒体释放到细胞质，从而起抑制细胞凋亡的作用，并且BCL-2表达量与肿瘤的恶性程度相关。相关研究发现EMs、卵巢癌细胞中可发现BCL-2蛋白水平上调，并且卵巢癌中Bcl-2表达量高于卵巢异位内膜组织，说明BCL-2蛋白在恶性组织的表达水平远高于在良性组织。除此之外，有研究在人EMs组织和小鼠EMs模型中发现凋亡抑制蛋白（IAPs）在异位子宫内膜组织中表达量高于正常的子宫内膜组织。该实验认为IAPs参与EMs的发展，因此IAPs抑制剂可能成为治疗EMs的新型疗法[21]。

3 炎症免疫因素

炎症和肿瘤发展的关系是最近研究的热点，炎症的发展过程是肿瘤众多病因之一，而目前很多学者认为，EMs事实上就是盆腔炎性状态。多种炎症因子[基质金属蛋白酶3（MMP-3），白细胞介素2（IL-2），IL-4，IL-6和肿瘤坏死因子α（TNF-α）等]参与EMs病灶的形成。免疫细胞和炎症细胞因子可促进EAOC的发生发展。Banz等[22]通过测定芯片表达谱发现，EAOC中小诱导细胞因子A2（small inducible cytokine A2，SICA2）和SICA4表达量最高，表明自身免疫系统的调节和炎性细胞因子的作用可能是EMs和EAOC的重要病因之一，各种细胞因子相互作用在细胞分化、增殖中起核心作用，共同影响EMs恶变的发展。近期有研究表明，由补体途径介导的慢性炎症反应常出现于EMs中，并在EAOC中保持活性状态，而在浆液性卵巢癌中无明显活性，因此认为异质性的炎性环境是EAOC的主要特征[23]。

4 氧化应激

氧化应激是自由基在体内产生的负面作用，并在卵巢癌发生发展中起重要作用。EMs组织中游离铁离子、血红蛋白、血红素和铁的衍生物使EMs异位囊肿中氧化还原平衡状态失调，过度的氧化应激反应使DNA突变或丢失、细胞死亡。HNF-1β编码的蛋白对细胞增殖和变异起重要作用，在氧化应激的卵巢透明细胞中起重要作用。最近的研究证明，HNF-1β在卵巢透明细胞癌和浆液性癌中过度表达，并且在早期透明细胞癌中的增长程度较EMs显著，说明HNF-1β的过度表达与癌症的发生有关[24]。另外，Kato等[25]通过分别测定磷酸化哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（p-mTOR）、HIF-1α和葡萄糖转运蛋白1（Glut1）在EMs、非典型EMs和EAOC中的卵巢透明细胞癌中含量发现，HIF-1α激活可能是透明细胞癌的前驱病变，影响疾病的发生，并与肿瘤的进展密切相关。而另一方面，EAOC可能与抗氧化剂（包括血红素加氧酶、细胞色素P450家族,谷胱甘肽转移酶家族）的增强有关，在原本平衡的氧化还原模式下，抗氧化剂过度表达导致恶性病变的发生，进一步说明抗氧化剂可能参与疾病的恶变过程[26]。氧化应激的相关研究现已成为研究的热点，随着世界各地的研究者对氧化应激机制的研究与对氧化应激相关因子与微环境的相关作用逐渐深入，将更好地揭示疾病发展的过程。

5 激素

雌激素与女性恶性肿瘤（乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌）发生发展有关。雌激素过多刺激EMs的生长，从而导致子宫内膜细胞的恶性转化。EMs组织中有芳香化酶，芳香化酶可将睾酮转化为雌二醇，并将雄烯二酮转化成雌酮。在正常组织中，17β-羟类固醇脱氢酶-2（17β-hydroxysteroid dehydrogenase type 2，17β-HSD-2）可将雌二醇转化为活性较低的雌酮，但由于EMs组织中此酶表达不足，因此过多的雌激素刺激细胞因子IL-8和T细胞表达和分泌，并且刺激调节性激活因子（RANTES）的生成增加，从而引起细胞增殖，由此可知芳香化酶表达异常可导致EMs恶化。同时前列腺素E2（PGE2）能增强芳香化酶活性，进一步增加激素过多症状。目前普遍认为使用任何激素治疗都可能促进卵巢癌的发展，雌激素替代疗法是EMs恶变的高危因素。沈扬眉等[27]发现EMs恶变多发于围绝经期妇女，异位内膜雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）抗体的表达阴性可作为诊断依据。

6 结语与展望

随着EMs发病率逐渐增多，EMs恶变已成为国内外研究热点。EAOC主要为子宫内膜样癌和卵巢透明细胞癌，其中的病因和发病机制尚未完全明确，亟待更多相关的动物实验和临床病例研究，提出切实可靠的临床预防和早期诊断方法，并在研究的基础上制定EAOC的标准化治疗方案。

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Advances in the Etiology of Endometriosis-associated Ovarian Cancer

YIN Qi，SHENG Xiu-jie.Department of Obstetrics and Gynecology，The Third Affiliated Hospital，Guangzhou Medical University，Guangzhou 510150，China

SHENG Xiu-jie，E-mail：xjsheng@gzemail.cn

Endometriosis(EMs)is a benign lesions on pathology,but it has similar characteristics with malignant tumor such as infiltration,plant growth and damage the surrounding tissue,distant metastasis,and easy to relapse.Moreover,having a certain proportion of EMs histomorphology changes will happen,from atypical endometrial ectopic tissues further into cancer. Recently,EMs malignant transformation has received extensive attention of scholars from all over the world.Although the connection between EMs and ovarian cancer has been reported by scholars and has accepted diagnostic criteria,with the increase of the incidence of endometriosis and ovarian cancer,etiology,mechanisms and the epidemiological characteristics of endometriosis-associated ovarian cancer（EAOC）have become a research focus in recent years.This artical is to review the current data regarding the pathogenesis of EMs malignant transformation associated with gene mutation,apoptosis,inflammation, immunity,oxidative stress,estrogen.

Endometriosis；Ovarian neoplasms；Mutation；Endometriosis-associated ovarian cancer（J Int Obstet Gynecol，2016,43：681-685）

2016-07-26）

[本文编辑王琳]

广东省公益研究与能力建设项目（2014A020212517）

510150广州，广州医科大学附属第三医院妇产科

生秀杰，E-mail：xjsheng@gzemail.cn

△审校者