抗抑郁治疗在妇科恶性肿瘤中应用的研究进展

冉星星，邱丽华



抗抑郁治疗在妇科恶性肿瘤中应用的研究进展

冉星星，邱丽华△

【摘要】临床上妇科恶性肿瘤患者通常会出现不同程度的心理障碍，其中抑郁是妇科恶性肿瘤患者常见的负性情绪之一，不同程度的抑郁等负面情绪对恶性肿瘤患者免疫力、化学治疗、生存质量等方面造成一定的负面影响，进而影响恶性肿瘤患者的治疗效果及预后。心理干预、抗抑郁药物等抗抑郁治疗在妇科恶性肿瘤患者综合治疗过程中有着不可取代的地位。综述抗抑郁治疗在妇科恶性肿瘤中应用的研究进展，主要着重于抑郁对妇科肿瘤患者的影响以及主要的抗抑郁治疗。

【关键词】抑郁；生殖器肿瘤，女（雌）性；治疗

作者单位：200127上海交通大学医学院附属仁济医院△审校者

（J Int Obstet Gynecol，2016，43：131-134）

肿瘤是抑郁发生和发展的危险因素，其可通过影响下丘脑-垂体-肾上腺轴影响内分泌系统，妇科恶性肿瘤治疗常用的化疗药物（如紫杉醇、长春新碱、环磷酰胺、干扰素等）也能引起心境紊乱，从而造成抑郁［1］。肿瘤患者的抑郁发生率比一般人群高出3～5倍［2］，由于妇科恶性肿瘤患者均为女性，心理脆弱，且由于妇科肿瘤患者患病部位为子宫、宫颈、卵巢，根治手术对这些部位进行切除，患者会认为手术对其女性特征、性生活、生育功能造成极大的影响，并认为术后由于女性特征的缺失，会导致夫妻关系的破裂，影响到整个家庭的和睦，通常有很大的心理负担，易发生抑郁，故妇科恶性肿瘤患者比其他恶性肿瘤患者有更多的心理压力，更易产生抑郁等负性情绪［3］。抑郁等负性情绪与肿瘤的发生、发展和预后关系密切，而如果想通过治疗肿瘤达到提高患者生活质量及生存的目的，必须对抑郁予以重视，做到及时筛查和治疗。

1　抑郁对妇科恶性肿瘤的影响

1.1抑郁对妇科恶性肿瘤化疗的影响全身化疗是妇科恶性肿瘤综合治疗的重要手段，可有效控制肿瘤病灶进展，降低术后复发或转移风险，延长患者生存期。但化疗是一种严重的负性生活事件，反复化疗后出现的严重骨髓抑制、纳差、乏力、反复多次的恶心呕吐、脱发等不良反应，可加剧患者抑郁情绪，抑郁等负性情绪可通过中枢神经系统影响机体免疫系统，降低对肿瘤细胞的识别和杀伤功能，影响化疗药物的疗效发挥，并增加化疗不良反应的发生［4］或使不良反应（如疼痛强度和疲劳感）更加明显，影响化疗继续及疗效，形成恶性循环，生存期缩短，严重影响患者生活质量。研究发现长期抑郁可引起患者认知功能障碍，使患者不能明确地认识到手术、化疗或放疗治疗后的效果，影响患者对长期治疗的依从性及积极性，不能很好地配合医生的治疗及康复指导，影响患者手术、放化疗的治疗效果［5］。

1.2抑郁对妇科恶性肿瘤患者免疫功能的影响机体抗肿瘤反应以细胞免疫为主，T细胞不仅是免疫的效应细胞，且在调节免疫反应中起主导作用，其调节作用由功能各异的淋巴细胞亚群来完成，主要有赖于辅助性T细胞（CD4+）与抑制性T细胞（CD8+）比值的协调，CD4+/CD8+比值越大，机体抗肿瘤免疫越强；反之越弱。

焦虑、抑郁等负性情绪可诱导妇科恶性肿瘤患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及自然杀伤（NK）细胞数量较健康人明显降低，而CD8+升高，且其检测指标的变化幅度越大，机体免疫功能越紊乱。NK细胞是肿瘤免疫中的非特异成分，可直接杀伤肿瘤细胞。Nakata等［6］发现抑郁情绪可以降低NK细胞活性，抑制T淋巴细胞对有丝分裂源的增殖反应。抑郁等负面情绪可通过神经-内分泌-免疫轴而产生一种非特异性的应激反应，诱导机体免疫监视功能异常，降低杀伤肿瘤细胞能力，T淋巴细胞减少、功能不全和T淋巴细胞亚群比例失调，导致细胞免疫功能低下。抑郁通过破坏机体的细胞免疫功能，使肿瘤患者免疫力降低，而免疫功能低下又会诱发或使肿瘤患者病情加重甚至恶化，延长病程，而肿瘤的发生发展又会诱发或加重患者的抑郁症状，周而复始形成恶性循环。但Lutgendorf等［7］提出抑郁患者体内既可以产生免疫抑制，如NK细胞减少，也可使C反应蛋白（CRP）、白细胞介素6（IL-6）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）和前列腺素E2（PGE2）等增加而增强免疫功能，并且这种变化在女性体内更为明显。

1.3抑郁对妇科恶性肿瘤患者生存质量的影响目前评价患者妇科恶性肿瘤的治疗效果主要是依据5年生存率和生存质量。研究已证实，负性情绪与肿瘤密切相关，降低患者的生存质量及预后［8］，可能因患者悲伤、沮丧等不良情绪反应影响生活质量中的躯体功能、角色功能、情绪功能、认知功能等，降低了生活质量的参与性，进而严重影响患者的生存质量。Zeng等［9］认为妇科恶性肿瘤患者由于特殊的治疗方式（手术、化疗、放疗）及相关的并发症导致生理状况发生变化，生存质量下降。患者生活质量的降低，症状困扰的加重，自然加剧患者的担忧心理，强化负性情绪反应，从而形成恶性循环。抑郁反应已成为影响妇科恶性肿瘤患者生活质量的重要危险因素之一。研究显示通过心理干预、药物等抗抑郁治疗可以很好地降低抑郁症状、改善其生活适应能力，从而改善生活质量［10］。

2　抗抑郁治疗在妇科恶性肿瘤中的应用

随着医疗模式的转变，逐渐由单纯生物医学模式向生物-心理-社会医学模式转变，患者心理健康和生活质量日益受到关注，并成为评价恶性肿瘤治疗疗效的综合指标。妇科恶性肿瘤患者的治疗方式主要包括手术及术后的放化疗，因放化疗不良反应、雌激素减少、内分泌失调，影响患者生活状况，降低患者生存质量。抗抑郁治疗可减轻和改善由化疗引起的恶心呕吐、失眠等不良反应，改善患者情绪，从而提高肿瘤患者的生活质量及其依从性和积极性，提高患者治疗的信心，积极配合化疗，增强化疗效果，延长生存时间。Baterzi等［11］提出药物或心理干预抗抑郁治疗可改善抑郁患者的免疫功能，同时通过改善抑郁患者的免疫功能也可起到抗抑郁作用。目前主要用于妇科恶性肿瘤患者的抗抑郁方法有心理干预治疗和药物治疗。

2.1心理干预治疗心理干预治疗能有效地改善妇科恶性肿瘤患者的生活质量，已成为妇科恶性肿瘤综合治疗不可或缺的一部分［12］。①贝克认知疗法：通过提高患者对自我疾病情况与治疗的认知程度及对手术、化疗和康复治疗的期望值，纠正其错误观念和行为，建立良好的护患关系。②针对性心理疏导法：对女性患者存在害怕手术失败、担心预后及顾虑体型影响生活等消极心理，可采用健康教育、干预疏导、联想放松等方法进行心理疏导，其主要目的是为减轻患者心理负担及其抑郁状态，提高患者治疗信心［13］。③认知行为疗法（CBT）：该法是认知过程影响情感和行为的理论假设，通过认知行为技术改变患者不良认知的方法。在认知治疗的过程中强调应用行为治疗中的一系列行为矫正技术，目前广泛应用于抗抑郁治疗。CBT使患者对治疗过程中的化疗毒副作用有一定的认识，自我保护意识强，治疗依从性好，心因性呕吐明显降低，减轻化疗对癌症患者造成的躯体和心理不良反应，还可改善妇科恶性肿瘤患者治疗过程中的负性情绪，有利于癌症康复期患者心理健康状况，提高自我效能水平和生活质量，延长生存时间［14］。但Semple等［15］认为CBT对妇科恶性肿瘤的治疗作用仍不明确，因研究纳入的样本数量少、试验设计不全面、混杂因素较多和焦虑抑郁评价标准不统一等。

2.2药物治疗

2.2.1选择性5羟色胺（5-HT）再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）该类药主要是通过选择性抑制5-HT的再摄取，增强突触间质中5-HT的浓度而起作用，其作用位点单一，对其他受体无明显作用，故有毒性较小、不良反应少的优点，使患者依从性好，使用较为广泛。代表药物有氟西汀，其主要通过抑制神经突触细胞对神经递质血清素的再吸收以增加细胞外可与突触后受体结合的血清素水平，而对其他受体几乎没有结合，不仅能有效抗抑郁也可以明显提高癌痛控制效果，且具有镇痛作用，机制可能是通过增加中枢5-HT的合成，促进脑内释放多巴胺（DA）和去甲肾上腺素（NE），促进脑内有镇痛作用的内啡肽的合成等，该药治疗癌症伴发抑郁的同时可达到多重治疗效果。但由于氟西汀半衰期相对较长，且受体选择性相对较差，不良反应较多，故不宜作为长期应用类药物。帕罗西汀是一种新型的抗抑郁药物，主要通过肝脏细胞色素P450酶代谢来抑制细胞色素P450 2D6酶，影响去甲替林、去甲丙咪嗪、丙咪嗪的羟基化，使其血药浓度大幅度升高，半衰期延长，同时清除率下降，具有起效快、耐受性好等特点［16］。Tynan等［17］和Grunebaum等［18］指出帕罗西汀还可用于多种类型的抑郁症（包括伴有焦虑的抑郁症、反应性抑郁症及治疗强迫性神经症），且对严重抑郁症以及其他抗抑郁药治疗无明显疗效的患者仍有效。

2.2.2去甲肾上腺素能和特异性5-HT拮抗剂（noradrenaline and specific serotonergic antidepressant，NaSSA）代表药物有米氮平，其对5-HT受体的作用存在选择性，对5-HT1受体起兴奋作用，而对5-HT2、5-HT3受体起阻断作用，这种阻断作用是米氮平在抗焦虑抑郁同时止呕止吐的原因，故米氮平弥补了其他抑郁药物不能止吐的功能，降低了化疗药物的不良反应，保证化疗的顺利进行；米氮平又是组胺H1受体的拮抗剂，具有镇静和助睡眠作用，使米氮平在改善患者抑郁的同时解决了其失眠问题［19］。目前常作为治疗伴有抑郁的肿瘤患者抗抑郁治疗首选药物。

2.2.35-HT和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（serotoninnorepinephrine reuptake inhibitors，SNRI）代表药物有文拉法辛，主要通过同时阻断NE和5-HT的再摄取以升高NE和5-HT浓度而发挥双重抗抑郁作用，其中5-HT能加速NE引起的β受体向下调节，而β受体向下调节与抗抑郁起效有关，故文拉法辛能快速抗抑郁。其对DA的重摄取，仅有轻微的抑制作用，不良反应少。文拉法辛能快速有效地控制抑郁症状，安全性高，依从性好，半衰期短。

2.2.4联合用药各种抗抑郁药各有优缺点，其联合应用使抗抑郁作用增强或者减弱，可视具体情况而定，如文拉法辛通过对5-HT和NE双重再摄取抑制而有抗抑郁作用，米氮平通过阻断中枢α2肾上腺受体促进NE和5-HT等神经递质的释放，同样具有明显的抗抑郁作用，两药联用在作用机制上具有协同作用。另外，米氮平的5-HT拮抗作用对文拉法辛引起的恶心、腹泻有效；同时文拉法辛可减轻米氮平导致的体质量增加，两药联合治疗不仅协同增强抗抑郁作用，且不会增加不良反应，具有良好的耐受性和安全性［20］。

由于妇科恶性肿瘤患者抗抑郁药物与抗癌药物合用时，药物相互作用可引起药物浓度改变，使疗效增强或减弱，应用不当时可发生致死性不良反应。目前，与肿瘤相关的治疗研究已有了一定的突破，但抗抑郁药对肿瘤相关性抑郁的临床治疗还需要大量前瞻性的研究。有研究表明某些抗抑郁药与化疗药物之间存在一定的相互作用［21］。最常见的药物相互作用是通过细胞色素P450超家族（CYP450）同工酶系统产生的代谢作用。这是抗抑郁药的常见代谢途径，而化疗药物与某些抗抑郁药物相互作用会影响其吸收效果而造成抗抑郁药物在血清中的蓄积。例如蒽环类化疗药物，其会与三环类抗抑郁药发生相互作用，导致心电图上的QT间期延长，使患者易发生尖端扭转型室性心动过速（心动过速的一种特殊类型）［22］。化疗药物的吸收量减少可能达不到治疗效果，而化疗药物的过量累积会增强化疗药物的毒副作用，甚至对肝肾等器官有一定的损伤。目前对于药物治疗的机制缺乏深入的认识，尤其是对于抗肿瘤药物和抗抑郁药物在细胞和分子水平、药动学和药效学的相关作用等微观领域的研究还较少。因此，对抗抑郁药物与化疗药物间关系的研究可为临床用药提供更好的帮助。

3　结语

心理因素通过心理神经免疫学机制在妇科恶性肿瘤的诊断、治疗及康复过程中产生重要的作用，且负性情绪与恶性肿瘤密切相关［23］。给予妇科恶性肿瘤患者适当的抗抑郁治疗，可减轻患者的心理压力，稳定情绪和放松精神，消减其焦虑抑郁等心理障碍，改善免疫功能，提高治疗依从性和生活质量，延长生存时间。目前我国的妇科恶性肿瘤患者生存质量普遍较低，这是由于临床医生没有认识到患者伴有抑郁，也没有认识到抑郁对患者的负面影响，仅重视了对肿瘤的治疗，忽略了对抑郁的治疗。因此，今后需更多研究进一步证实抑郁对妇科肿瘤患者正面或负面的影响及其机制，从而提供适当的治疗方案。

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［本文编辑秦娟］

Antidepressant Treatment Application Research Progress in the Gynecology Malignant Tumor

RAN Xing-xing，QIU Lihua. Ren Ji Hospital，School of Medicine，Shanghai Jiao Tong University，Shanghai 200127，China

【Abstract】Clinical found gynecological malignant tumor patients often appear different degree of psychological barriers，including depression which is one of the common negative emotions in gynecologic malignant tumor patients. Different levels of depression and other negative emotions have certain adverse impact on the immunity，chemical treatment and quality of life in patients with malignant tumor，which can further affect their therapeutic effect and prognosis. Psychological intervention，antidepressant drug and other antidepressive treatment in patients with gynecological malignant tumor has irreplaceable position in the process of comprehensive treatment. We review the research progress of antidepressant treatment applied in the gynecology malignant tumor，and mainly focuses on the influence of depression in patients with gynecological tumors and the main antidepressant treatment.

【Keywords】Depression；Genital neoplasms，female；Therapy

收稿日期：（2015-09-30）