抗血管生成治疗非小细胞肺癌的中西医研究进展

胡梦奕，陈培丰（.浙江中医药大学第一临床医学院，浙江杭州30053；.浙江中医药大学附属第一医院，浙江杭州30006）

抗血管生成治疗非小细胞肺癌的中西医研究进展

胡梦奕1，陈培丰2
（1.浙江中医药大学第一临床医学院，浙江杭州310053；2.浙江中医药大学附属第一医院，浙江杭州310006）

肿瘤血管；非小细胞肺癌；中西医

原发性肺癌是目前全球最主要的恶性肿瘤之一，也是对人类生命健康危害最大的恶性肿瘤，根据WHO的数据统计［1］，肺癌是世界范围内最常见的癌症诊断和最主要的致死癌症。在我国，肺癌分居男女恶性肿瘤发病率的第一、二位，死亡率则均位居第一［2］。在原发性肺癌中，非小细胞肺癌（NSCLC）占85%以上，而且大部分患者就诊时已为晚期。近年来，虽然放化疗技术与方法不断发展，但是取得的疗效却不尽人意。自1971年Judih Folkman提出肿瘤血管生成理论以来，该理论已被广泛接受并研究，以肿瘤血管为靶点的靶向药物为肺癌的治疗带来了新的曙光。

1　肿瘤血管生成主要调节机制

肿瘤血管生成主要是由于刺激因子和抑制因子平衡失调造成，血管内皮生长因子（VEGF）是最主要也是最强的促血管生成刺激因子。VEGF最早于1989年在牛垂体滤泡星状细胞体外培养液中纯化得出，目前VEGF家族包括6种类型：VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E和胎盘生长因子（PGF）。VEGF主要由肿瘤细胞分泌，在细胞缺氧刺激和原癌基因、抑癌基因的变异状态下呈现高表达。VEGF具有激活内皮细胞、促进内皮细胞分裂增生、改变血管通透性等能力，其中VEGF-C除了能够促进新生血管形成，还能够促进淋巴管内皮细胞增殖、迁移并抑制其凋亡，是重要的淋巴管生成因子，与肿瘤淋巴结转移具有密切关系［3-4］。内皮抑素是一种广谱血管生成抑制因子，最早由Folkman等人于小鼠内皮细胞瘤内发现，它能够抑制内皮细胞的增殖和迁移运动，阻断血管生成，从而遏制肿瘤侵袭转移。

2　新生血管与非小细胞肺癌

微血管密度（MVD）是指组织中单位密度的微血管数量，它直接反映了新生血管状况。微血管密度越高，预后越差，并且与VEGF表达呈正相关。张静渊等［5］通过对47例NSCLC肿瘤组织检测，发现其中有脉管内侵犯的18例患者，其平均MVD明显高于无脉管内侵犯的，证明肿瘤脉管内侵犯与MVD密切相关。蒋晓东等［6］采用免疫组化方法测定非小细胞肺癌组织和肺良性病变组织，发现前者HIF-1α、VEGF、VEGFR2均为高表达，HIF-1α的表达与VEGF、VEGFR2的表达呈正相关，说明HIF-1α/VEGF/VEGFR2通路在肿瘤血管生成中起重要作用。张增雷等［7］对NSCLC组织不同部位进行检测，发现VEGF-C在不同部位的表达不同，肿瘤边缘部位的VEGF-C表达高于中央部位，而且VEGF-C高表达的淋巴结转移和淋巴侵犯的发生率显著增高。另外，碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）［8］、血小板衍生生长因子（PDGF）［9］、内皮抑素［10］等均在肿瘤血管生成过程中发挥一定的作用，对肺癌的生长、侵袭与转移起到了重要作用。

3　抗肿瘤血管生成

3.1靶向血管调节因子

3.1.1VEGF抗体贝伐珠单抗（Avastin）是重组人源化抗VEGF的单克隆抗体，能够阻止VEGF与受体结合，从而抑制其活性。Sandler等［11］报道，紫杉醇+卡铂（CP）化疗方案加入贝伐珠单抗后，可使患者mOS较对照组延长2个月，第一次使晚期NSCLC患者的OS（总生存期）突破1年。基于此临床试验结果，贝伐珠单抗获得美国FDA批准用于NSCLC一线治疗。Reck等［12］证明贝伐珠单抗能够延长患者PFS（无进展生存期）。赵肖等［13］对25例入组SAiL试验的患者进行分析，结果显示mTTP 11.2个月，mOS 19.3个月，认为贝伐珠单抗治疗能够明显延长中国晚期非鳞非小细胞肺癌患者的TTP和OS，且耐受性较好。而在Botrel等［14］进行的一项包括有E4599和AVAiL两项大型临床试验的荟萃分析中，数据显示贝伐珠单抗联合化疗与单纯化疗相比，能够延长PFS、提高有效率，但对于OS的改善并不确定。

3.1.2VEGFR酪氨酸激酶抑制剂（VEGFR-TKI）EGF主要通过与相应受体结合发挥促血管生成作用，TKIs可通过与ATP竞争性结合酪氨酸激酶活化位点，从而抑制受体激活、阻断肿瘤血管形成。舒尼替尼、索拉非尼等均属于此类药物。据报道，由上海胸科医院开展的一项针对亚洲人口的舒尼替尼临床试验中，入组的均为处于进展期的ⅢB或Ⅳ期、正在或已接受过至少含有一种铂类药物联合化疗的NSCLC患者，给予舒尼替尼50 mg口服，每日1次，用药4周，休息2周，结果显示中位PFS为11.8周（95%CI为8.2～15.3），中位OS为23.4周（95%CI为14.7～32.1）［15］。

3.1.3内皮细胞抑制剂2010年3月孙燕院士发布了恩度的IV期临床研究结果，指出恩度联合除长春瑞滨+顺铂（NP）以外的其他标准化疗方案也能够提高NSCLC患者的CBR（临床获益率）、MST（中位生存期）和OS，且不增加化疗不良反应［16］。刘涛［17］选取2010年7月～2012年5月住院治疗的晚期NSCLC患者64例，随机分为对照组和治疗组，对照组给予吉西他滨+顺铂（GP）方案，治疗组在GP方案基础上，于第1～14天每天静滴恩度，2个化疗周期后进行评估，结果显示治疗组有效率为65.6%、疾病控制率为96.9%、症状缓解率为81.3%，生活质量改善率为65.6%，均明显优于对照组。陈群等［18］指出，对于老年晚期NSCLC患者，恩度联合吉西他滨一线治疗耐受性强，毒副反应低，疗效佳。

3.2其他沙利度胺也具有抗血管生成的功能，对由VEGF、bFGF引起的血管生成有较强抑制作用。姜维美等［19］对61例ⅢB～Ⅳ期NSCLC患者观察发现，沙利度胺联合吉西他滨+顺铂（GP）方案治疗有效率为45.1%，可改善患者生活质量。近年研究发现，COX-2在NSCLC等恶性肿瘤中呈过表达，通过促进新生血管形成而促使肿瘤发生发展，并且其表达水平与预后相关，COX-2抑制剂塞来昔布联合化疗能够提高NSCLC的临床疗效［20］。但是针对上述两药，也有国外学者［21-22］认为，沙利度胺、塞来昔布并不能改善晚期NSCLC患者的生存，沙利度胺更是会增加不良事件的发生。

4　中医抗肿瘤血管生成

中医中药在肿瘤治疗方面发挥着重要作用，大量中药复方或中药有效成分对肿瘤血管生成具有抑制作用。

4.1中药有效成分人参皂苷Rg3［23］为人参提取物中的主要抗瘤成分，目前研究的多为20（R）-人参皂苷Rg3，它能够抑制或降低VEGF、MMP-9、HIF-1α、IL-1、TNF-α等因子的表达，从而达到在体内抑制肺癌血管生成的效果。姜黄素是姜黄、莪术、郁金的有效成分，有实验［24］证实其具有抗肿瘤血管作用，而且对于不依赖血管内皮细胞的肿瘤内管状网络模式——血管生成拟态（VM）也具有抑制作用，为肿瘤抗血管的治疗提供了新思路。羟基红花黄色素A（HSYA）是红花发挥药理作用的有效成分之一，谢军平等［25］发现它能够抑制小鼠Lewis肺癌移植瘤VEGF的表达，减少促血管因子的影响。王娟等［26］用不同浓度的莪术醇和1%的无水乙醇处理肺癌A549细胞，发现莪术醇能够降低NF-κB以及VEGF的表达，且两者表达具有一定相关性，其机制可能是莪术醇通过抑制NF-κB活性从而导致VEGF的低表达。

4.2中药复方中医学认为肺癌发病与“虚”“毒”“痰”“瘀”相关，辨证论治也围绕这四点展开。清热消积方为浙江省中医院抗肿瘤验方，以清热解毒、祛瘀消积法立方，主要由蛇六谷、白花蛇舌草、半枝莲、猫人参、绞股蓝、猫爪草等组成。陈培丰等［27］发现该方可抑制人肺腺癌细胞（SPC-A-1）及其诱导的人脐静脉内皮细胞（HUVEC）VEGF、bFGF的表达，认为该方具有抗肿瘤血管生成效应。李柳宁等［28-29］对消积饮（组成：补骨脂、黄芪、云芝、莪术、大黄、白花蛇舌草、全蝎、蜈蚣）抗肿瘤机制进行分析，发现消积饮在一定程度上可降低晚期NSCLC患者的VEGF表达水平，根据不同治则拆方为健脾补肾组、化瘀解毒组以及健脾补肾+化瘀解毒组，发现该方在抗肿瘤血管形成方面以化瘀解毒法起主要作用。四逆汤为《伤寒杂病论》中治疗少阴虚寒的代表方剂，具有温阳救逆之效，高静东等［30］发现方中附子、干姜、炙甘草均有抑制肿瘤细胞增殖的作用，其中附子与干姜配伍能够抑制VEGF的表达，从而抑制肿瘤血管形成，而且两者最佳配伍之比为（1.5~2）∶1。徐艳秋等［31］对辨证为脾虚肺热证的60例非小细胞肺癌患者随机分为两组，对照组采用培美曲塞+卡铂（PC）方案化疗4个周期，治疗组在对照组的基础上加服培土解毒汤（组成：党参、生白术、陈皮、法半夏、生黄芪、法半夏、竹茹、羊乳、炙甘草、当归等），观察发现该方联合化疗能够有效降低患者VEGF水平，并能减少化疗毒副反应。

此外，参麦注射液［32］、复方苦参注射液［33］、康艾注射液［34］等临床常用中药复方制剂都可阻止肿瘤血管形成而达到治疗NSCLC的作用。

5　小结与展望

抑制肿瘤新生血管为NSCLC的治疗提供了新的思路与方法，逐渐成为临床标准治疗的一部分，其进一步的研究与应用将提高患者的生存时间、改善生活质量。虽然抗肿瘤血管形成得到了中西医的广泛研究与应用，但是仍然存在一些问题：①大多数肿瘤血管抑制剂仍处于临床试验阶段，真正应用于临床治疗的屈指可数，而且价格昂贵；②如何在不增加毒副作用的同时，发挥肿瘤血管抑制剂与化疗的最大协同作用；③中药抗肿瘤血管方面，大多停留在有效成分和基础实验，复方制剂以及临床研究较少；④虽然大部分活血化瘀中药具有抑制肿瘤新生血管的作用，但是其在肿瘤治疗中仍存在一定的争议；⑤中医以辨证论治为基本原则，中药复方的组成、配伍复杂，抗新生血管的靶点与机制较难明确。在今后的研究中，我们需进一步深入肿瘤血管抑制药物的研究，明确中药复方制剂抗肿瘤血管形成的靶点与机制，充分发挥中医中药在非小细胞肺癌治疗中的重要作用，同时加强中西医结合，实现高效低毒的中西医协同效应。

［1］Ferlay J，Soerjomataram I，Dikshit R，et al.Cancer incidence and mortality worldwide：sources，methods and major patterns in GLOBOCAN 2012［J］.Int J Cancer，2015，136（5）：359-386.

［2］赫捷，陈万青.2012中国肿瘤登记年报［M］.北京：军事医学科学出版社，2012：28-30.

［3］吴华英，向德兵.血管内皮生长因子在肿瘤血管生成的研究进展［J］.中国肿瘤临床与康复，2012，19（5）：470-471.

［4］商嵩山，张剑权.VEGF-C、VEGFR-3在肿瘤淋巴管生成中作用的研究进展［J］.现代肿瘤医学，2011，19（1）：185-188.

［5］张静渊，尹荣，徐新宇.非小细胞肺癌的脉管内侵犯与微转移、微血管密度关系的研究［J］.南京医科大学学报：自然科学版，2013，33（7）：887-891.

［6］蒋晓东，戴鹏，宋大安，等.HIF-1α、VEGF、VEGFR2在非小细胞肺癌组织中的表达及临床意义［J］.临床肺科杂志，2011，16（3）：386-388.

［7］张增雷，宋秋颖，胡静，等.血管内皮生长因子-C表达与非小细胞肺癌淋巴管生成和淋巴结转移的相关性［J］.中国老年学杂志，2014，34（15）：4129-4132.

［8］权琳，王毅，徐玲，等.血清碱性成纤维生长因子在晚期NSCLC中的表达和临床价值［J］.临床肺科杂志，2014，19（10）：1871-1874.

［9］沈令广，黄庆功，李俭银，等.血小板源性生长因子B在非小细胞肺癌中的表达及其与微血管密度的关系［J］.中国现代医学杂志，2011，21（16）：1841-1844.

［10］王敏，董学广，王小丽.血清VEGF、TGF-β1及内皮抑素在非小细胞肺癌中的表达及相关性研究［J］.中国现代医学杂志，2014，24（19）：41-45.

［11］Sandler A，Gray R，Perry M C，et al.Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer［J］.N Engl J Med，2006，355（24）：2542-2550.

［12］Reck M，von Pawel J，Zatloukal P，et al.PhaseⅢtrial of cisplatin plus gemcitabine with either placebo or bevacizumab as first-line therapy for nonsquamous non-smallcell lung cancer：AVAil［J］.J Clin Oncol，2009，27（8）：1227-1234.

［13］赵肖，王孟昭，张力，等.贝伐珠单抗联合紫杉醇/卡铂治疗晚期非小细胞肺癌25例分析［J］.中国肺癌杂志，2012，15（1）：6-10.

［14］Botrel T E，Clark O，Clark L，et al.Efficacy of bevacizumab（Bev）plus chemotherapy（CT）compared to CT alone in previously untreated locally advanced or metastatic nonsmall cell lung cancer（NSCLC）：systematic review and meta-analysis［J］.Lung Cancer，2011，74（1）：89-97.

［15］Ping G，Hui-Min W，Wei-Min W，et al.Sunitinib in pretreated advanced non-small-cell lung carcinoma：a primary result from Asian population［J］.Med Oncol，2011，28（2）：578-583.

［16］夏凯艳.先声药业发布恩度IV期临床研究最新进展［J］.中国医疗前沿，2010，5（8）：96.

［17］刘涛.GP方案联合恩度在治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效研究［J］.中国实用医药，2015，10（2）：43-44.

［18］陈群，石琴，肖松，等.恩度联合吉西他滨一线治疗老年晚期非小细胞肺癌的初步观察［J］.中华肿瘤防治杂志，2012，19（6）：461-464.

［19］姜维美，王永，蒋华，等.沙利度胺联合GP方案与GP方案治疗晚期非小细胞肺癌临床对照研究［J］.临床肿瘤学杂志，2010，15（9）：798-801.

［20］刘国华，黄建安.非小细胞肺癌塞来昔布联合化疗的临床观察［J］.中华肿瘤防治杂志，2012，19（21）：1661-1663.

［21］Hoang T，Dahlberg S E，Schiller J H，et al.Randomized phaseⅢstudy of thoracic radiation in combination with paclitaxel and carboplatin with or without thalidomide inpatients with stageⅢnon-small-cell lung cancer：the ECOG 3598 study［J］.J Clin Oncol，2012，30（6）：616-622.

［22］Groen H J，Sietsma H，Vincent A，et al.Randomized，placebo-controlled phaseⅢstudy of docetaxel plus carboplatin with celecoxib and cyclooxygenase-2 expression as a biomarker for patients with advanced non-small-cell lung cancer：the NVALT-4 study［J］.J Clin Oncol，2011，29（32）：4320-4326.

［23］耿良，行书丽，俞静，等.人参皂苷Rg3和PEG-PLGARg3纳米微粒抑制肺癌血管新生的体内实验研究［J］.中华中医药杂志，2014，29（2）：601-604.

［24］汪丛丛，庄静，冯福彬，等.姜黄素抑制肺癌细胞血管拟态形成机制探讨［J］.中华肿瘤防治杂志，2015，22（4）：243-246.

［25］谢军平，高亭，李环羽，等.羟基红花黄色素A对小鼠Lewis肺癌移植瘤的抑制作用及VEGF表达的影响［J］.广东医学，2014，35（1）：36-38.

［26］王娟，刁珂，侯艳芳，等.莪术醇对A549细胞增殖、核因子-κB及血管内皮生长因子表达的影响［J］.中华中医药杂志，2013，28（10）：3024-3027.

［27］陈培丰，金莹祺，潘磊.清热消积方对SPC-A-1肺癌细胞及其诱导的HUVEC内皮细胞表达VEGF、bFGF的影响［J］.中华中医药学刊，2013，31（9）：1836-1838.

［28］李柳宁，李倩，何春霞，等.消积饮对晚期非小细胞肺癌患者血清VEGF和肿瘤生长转移的影响［J］.中国实验方剂学杂志，2014，20（12）：212-216.

［29］李柳宁，吴霞，柴小姝，等.消积饮不同治则方药对非小细胞肺癌VEGF表达调控的影响［J］.实用医学杂志，2013，29（21）：3605-3607.

［30］高静东，陈嘉璐，李湧健，等.四逆汤组成药物不同配伍对Lewis肺癌小鼠血清血管内皮生长因子表达的影响［J］.北京中医药大学学报，2012，35（7）：470-474.

［31］徐艳秋，史锁芳.培土解毒方联合化疗治疗非小细胞肺癌30例临床观察［J］.云南中医学院学报，2014，37（3）：64-66.

［32］尚官敏，陈亚男，李海金，等.参麦注射液对晚期非小细胞肺癌患者血清VEGF和bFGF水平的影响［J］.浙江中医杂志，2012，47（8）：620-621.

［33］来雷，翟昌林，杨林军，等.复方苦参注射液对肺癌裸鼠移植瘤的抑制作用及其MMP-9、VEGF表达的影响［J］.中国中医药科技，2013，20（1）：21-22.

［34］张梅春，赵子文，曾军，等.康艾注射液辅助化疗对晚期非小细胞肺癌患者血清VEGF表达的干预作用［J］.肿瘤防治研究，2011，38（5）：545-547.

（编辑弓艳玲）

R734.2

A

2095-4441（2016）01－0089－04

2015-10-13

胡梦奕（1991-），女，浙江宁波人，在读硕士研究生，研究方向：中西医结合治疗肿瘤

陈培丰，主任医师，教授，E-mail：cpf12345@163.com